一种3-(4-溴苯基)-哌啶的生产方法技术

本发明专利技术涉及一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
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(4
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溴苯基)
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哌啶的生产方法


[0001]本专利技术涉及医药化工医药领域，具体地，专利技术涉及一种高效工业化3
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(4
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溴苯基)
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哌啶的生产方法。

技术介绍

[0002]3‑
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溴苯基)
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哌啶是有机合成尤其是药物合成领域是关键的分子砌块之一。在很多药物分子中3
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(4
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溴苯基)
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哌啶都是其重要组成部分，如聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂的研发，典型药物如抗癌药尼拉帕尼以及现在临床前众多先导化合物。
[0003][0004]路线一：专利CN 108409638报道了如下的合成方法：
[0005][0006]该方法路线较长，且在还原过程中需要用到硼烷四氢呋喃或者四氢铝锂等高危试剂，或者硼氢化钠，在工业化生产中将产生大量的废渣，对三废处理带来严峻考验。
[0007]路线二：WO 2020156577中报道了如下的合成方法：
[0008][0009]此路线中两步反应均需要用到昂贵的贵金属催化剂，操作要求较为严苛，极高的成本明显不合适工业化生产。
[0010]路线三：CN 109232575中报道了如下的合成方法：
[0011][0012]此路线中用，羟基做成离去基团与取代苄胺关环，再经脱保护得到产物，操作想对于其他路线简单，但是该路线有致命的缺陷，整个路线原子经济性极差，即使整个路线的收率为100％，其质量收率也仅有34％，其他66％的投料都将转化为副产物。
[0013]综上所述，现有技术中3
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(4
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溴苯基)
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哌啶的合成路线较长，反应操作严苛、原子经济性极差，副产物较多等多种问题。

技术实现思路

[0014]为了克服现有技术中的缺陷，本发提供一种3
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溴苯基)
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哌啶的生产方法，2
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溴苯基)
‑5‑
取代戊腈式(Ⅱ)经Raney Ni催化还原同时关环后得到3
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(4
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溴苯基)
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哌啶式(Ⅰ)。该方法与传统方法相比具有原料易得且价格低廉，步骤短，反应易控，后处理简单，收率高，经济环保等优点，是一种高效工业化3
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(4
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溴苯基)
‑
哌啶的生产方法。
[0015]本专利技术的具体合成路线概括如下：
[0016][0017]其中：X为Cl，Br，OMs(甲磺酸酯)，OTs(对甲苯磺酸酯)，OTf(三氟甲磺酸酯)。
[0018]为了实现该目的，本专利技术提供以下技术方案，一种3
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(4
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溴苯基)
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哌啶的生产方法，具体包括以下步骤：
[0019]将2
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(4
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溴苯基)
‑5‑
取代戊腈式(Ⅱ)溶于有机溶剂中，加入金属镍催化剂、还原剂和氨源，在一定温度下反应，反应结束经后处理，得到3
‑
(4
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溴苯基)
‑
哌啶式(Ⅰ)。
[0020]在另一优选例中，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇，异丙醇，甲苯，四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃。
[0021]在另一优选例中，所述的金属镍催化剂为Raney Ni，在反应温度下反应完全后，经后处理，得到3
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(4
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溴苯基)
‑
哌啶式(Ⅰ)。
[0022]在另一优选例中，所述的还原剂为氢气。
[0023]在另一优选例中，所述的氨源为液氨水或者氨气。
[0024]在另一优选例中，所述的反应温度为0～100℃。
[0025]在另一优选例中，优选的所述温度为20～80℃。
[0026]在另一优选例中，所述的2
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(4
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溴苯基)
‑5‑
取代戊腈式(Ⅱ)与有机溶剂用量的质量体积比为5:1～50:1。
[0027]在另一优选例中，所述的后处理包括降温、脱色、溶解、浓缩干燥。
[0028]在另一优选例中，所述的脱色为活性炭脱色、所述的溶解是采用甲苯溶解。
[0029]与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：
[0030]1)该方法的原料2
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(4
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溴苯基)
‑5‑
取代戊腈易得且价格低廉；
[0031]2)反应步骤短，仅需要一步反应即可得到产物，且反应条件容易控制，副产物少；
[0032]3)由于产品副产物较少，所以仅需采用简单的后处理，但收率高且经济环保。
具体实施方式
[0033]通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的专利技术并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本专利技术的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本专利技术的范围。
[0034]实施例1
[0035]272g 2
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(4
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溴苯基)
‑5‑
氯戊腈加入到4L甲醇中，加入30gRaney Ni和100mL氨水，氢气置换3次，控制温度25℃，搅拌通氢气至反应完全，降温至20～30℃后，滤除固体加入活性炭脱色，浓缩回收溶剂，粗品用甲苯溶解，水洗，取上层有机层浓缩干燥得到3
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(4
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溴苯基)
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哌啶，收率96.2％，纯度99.5％。1HNMR(CDCl3)δ:7.45
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7.43(d,2H),7.13
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7.11(d,2H),3.69
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3.67(t,2H),3.32
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3.30(dd,1H,),3.16
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2.98(m,3H)，2.07
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2.05(d,3H)。
[0036]实施例2
[0037]317g 2
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(4
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溴苯基)
‑5‑
溴戊腈加入到10L乙醇中，加入50gRaney Ni和120mL氨水，氢气置换3次，控制温度35℃，搅拌通氢气至反应完全滤除固体加入活性炭脱色，浓缩回收溶剂，粗品用甲苯溶解，加入碳酸钠水溶液搅拌，取上层有机层浓缩干燥得到3
‑
(4
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溴苯基)
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哌啶，收率97.5％，纯度99.1％。1HNMR(CDCl3)δ:7.45
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7.43(d,2H),7.13
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
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溴苯基)
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哌啶的制备方法，其特征在于：以2
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(4
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溴苯基)
‑5‑
取代戊腈式(Ⅱ)为原料，经金属催化剂催化同时关环后得到3
‑
(4
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溴苯基)
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哌啶式(Ⅰ)；合成路线如下：其中：X为Cl，Br，OMs(甲磺酸酯)，OTs(对甲苯磺酸酯)，OTf(三氟甲磺酸酯)。2.根据权利要求1所述的3
‑
(4
‑
溴苯基)
‑
哌啶的制备方法，其特征在于：将2
‑
(4
‑
溴苯基)
‑5‑
取代戊腈式(Ⅱ)溶于有机溶剂中，加入金属镍催化剂、还原剂和氨源，在一定温度下反应，反应结束经后处理，得到3
‑
(4
‑
溴苯基)
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哌啶式(Ⅰ)。3.根据权利要求1所述的3
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(4
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溴苯基)
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哌啶的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯、四氢呋喃、2
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甲基四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的3
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(4
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溴苯基)
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哌啶的制备方法，其特征在于：所述的金属镍催化剂为Raney Ni；在反应温度下...

【专利技术属性】
技术研发人员：张之建，李鸣海，邹向阳，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：