一种阿那曲唑的合成方法技术

本发明专利技术涉及医药化工技术领域，尤其是一种阿那曲唑的合成方法。这种合成方法以1，3，5

【技术实现步骤摘要】
一种阿那曲唑的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，尤其是一种强效的选择性三唑类芳香化酶抑制剂阿那曲唑的合成方法。

技术介绍

[0002]阿那曲唑(Ananstrozole),化学名α,α,α',α'
‑
四甲基
‑5‑
(LII
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基甲基)
‑
1,3
‑
苯乙腈,是英国阿斯利康公司(Astra
‑
Zeneca)开发的第三代高效选择性非甾体类芳香化酶抑制剂，于1995年上市,商品名Arimidex(瑞宁得)，它可显著降低血清中雌二醇的浓度,临床用于治疗他莫昔芬及其他抗雌激素疗法无效的绝经期后妇女晚期乳腺癌，适用于经他莫昔芬及其它抗雌激素疗法仍不能控制的病情。
[0003]目前文献报道合成阿那曲唑的方法主要是以下方法：
[0004]以1,3,5
‑
三甲基苯为起始原料，经溴化，氰化、甲基化、溴化反应制得中间体，再将其与1,2,4
‑
三氮唑反应得到目标产物，具体路线如下：
[0005][0006]该路线反应步数多，总体收率低，使用了剧毒氰化物上氰基以及甲基化试剂，从生产和环保角度上看，危险系数高，设备要求高，不符合现代安全绿色、环保的生产理念。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种阿那曲唑的合成方法，该方法使用简单易得的原料构建中间体，再经过Negishi反应将中间体转化为目标产物。
[0008]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种阿那曲唑的合成方法，该合成反应路线如下：
[0009][0010]其中，X为溴或碘。
[0011]进一步地，该合成方法具体包括如下步骤：
[0012]步骤S1、2,2
’‑
(5
‑
溴
‑
1,3
‑
苯)双(2
‑
甲基丙腈)式(Ⅳ)的制备：
[0013]将1，3，5
‑
三溴苯式(Ⅱ)和2
‑
甲基
‑2‑
氰基丙酸式(Ⅲ)溶于第一溶剂中，加入作为催化剂的碘化亚铜与碘化锂组成的混合物，经分水干燥后得到第一反应液，再加入DBU(1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯)；第一反应液与DBU合成反应完全后，经过后处理，得到2,2
’‑
(5
‑
溴
‑
1,3
‑
苯)双(2
‑
甲基丙腈)式(Ⅳ)；上述反应路线如下：
[0014][0015]步骤S2、阿那曲唑式(Ⅰ)的制备：
[0016]在钝性气体保护下将1
‑
(卤代甲基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑式(
Ⅴ
)溶到第二溶剂中得到第二反应液，第二反应液降温后加入活性锌粉和碘，搅拌反应完全后，再加入2,2
’‑
(5
‑
溴
‑
1,3
‑
苯)双(2
‑
甲基丙腈)式(Ⅳ)与钯催化剂，合成反应完全后，经过后处理，得到成品阿那曲唑式(Ⅰ)；上述反应路线如下：
[0017][0018]其中，X为溴或碘。
[0019]进一步地，所述步骤S1中3，5
‑
三溴苯式(Ⅱ)和2
‑
甲基
‑2‑
氰基丙酸式(Ⅲ)的摩尔比为1：2～1：2.3，优选1：2～1：2.2；
[0020]所述步骤S1中碘化亚铜与1，3，5
‑
三溴苯式(Ⅱ)的摩尔比为0.01：1～0.3：1，优选0.05：1～0.2：1；碘化亚铜与碘化锂的摩尔比为5：1～20：1，优选5：1～15：1。
[0021]进一步地，所述步骤S1中第一溶剂为甲苯与DMF(N,N
‑
二甲基甲酰胺)的混合液，甲苯与DMF的体积比为1：1～1：5，优选1：2～1：5；
[0022]或者第一溶剂为甲苯与NMP(N
‑
甲基吡咯烷酮)的混合液，甲苯与NMP的体积比为1：1～1：5，优选1：2～1：5。
[0023]进一步地，所述步骤S1中第一反应液在分水干燥过程，水分控制采用KF法(卡尔
‑
费休法)；分水干燥后第一反应液的水分≤0.1％。
[0024]进一步地，所述步骤S1中DBU与1，3，5
‑
三溴苯式(Ⅱ)的摩尔比为1：1～2.3：1，优选1.5：1～2.2：1；合成反应温度为110～170℃。
[0025]进一步地，所述步骤S2中钝性气体为氮气或氩气；第二溶剂是四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、DMF或NMP；钯催化剂是Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd(OH)2、Pd(PPh3)4或Pd(dppf)Cl2。
[0026]进一步地，所述步骤S2中第二反应液降温至为
‑
5～20℃，活性锌粉与1
‑
(卤代甲
基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑式(
Ⅴ
)的摩尔比为1：1～1.5：1；碘与1
‑
(卤代甲基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑式(
Ⅴ
)的摩尔比为0.01：1～0.1：1。
[0027]进一步地，所述步骤S2中搅拌反应温度为5～50℃，优选5～45℃；2,2
’‑
(5
‑
溴
‑
1,3
‑
苯)双(2
‑
甲基丙腈)式(Ⅳ)与1
‑
(卤代甲基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑式(
Ⅴ
)的摩尔比为1：1～1：1.3，优选1：1～1.05：1.2。
[0028]进一步地，所述步骤S2中钯催化剂与2,2
’‑
(5
‑
溴
‑
1,3
‑
苯)双(2
‑
甲基丙腈)式(Ⅳ)的摩尔比为0.001：1～0.1：1，优选0.002：1～0.1：1；合成反应的温度为60～110℃。
[0029]本专利技术的有益效果是：本专利技术设计合理，操作简便，以1，3，5
‑
三溴苯式(Ⅱ)和2
‑
甲基
‑2‑
氰基丙酸式(Ⅲ)为起始原料，在铜盐催化下得到2,2
’‑
(5
‑
溴
‑
1,3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿那曲唑的合成方法，其特征在于：该合成反应路线如下：其中，X为溴或碘。2.根据权利要求1所述的一种阿那曲唑的合成方法，其特征在于：该合成方法具体包括如下步骤：步骤S1、2,2
’‑
(5
‑
溴
‑
1,3
‑
苯)双(2
‑
甲基丙腈)式(Ⅳ)的制备：将1，3，5
‑
三溴苯式(Ⅱ)和2
‑
甲基
‑2‑
氰基丙酸式(Ⅲ)溶于第一溶剂中，加入作为催化剂的碘化亚铜与碘化锂组成的混合物，经分水干燥后得到第一反应液，再加入DBU；第一反应液与DBU合成反应完全后，经过后处理，得到2,2
’‑
(5
‑
溴
‑
1,3
‑
苯)双(2
‑
甲基丙腈)式(Ⅳ)；上述反应路线如下：步骤S2、阿那曲唑式(Ⅰ)的制备：在钝性气体保护下将1
‑
(卤代甲基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑式(
Ⅴ
)溶到第二溶剂中得到第二反应液，第二反应液降温后加入活性锌粉和碘，搅拌反应完全后，再加入2,2
’‑
(5
‑
溴
‑
1,3
‑
苯)双(2
‑
甲基丙腈)式(Ⅳ)与钯催化剂，合成反应完全后，经过后处理，得到成品阿那曲唑式(Ⅰ)；上述反应路线如下：其中，X为溴或碘。3.根据权利要求2所述的一种阿那曲唑的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中3，5
‑
三溴苯式(Ⅱ)和2
‑
甲基
‑2‑
氰基丙酸式(Ⅲ)的摩尔比为1：2～1：2.3；所述步骤S1中碘化亚铜与1，3，5
‑
三溴苯式(Ⅱ)的摩尔比为0.01：1～0.3：1；碘化亚铜与碘化锂的摩尔比为5：1～20：1。4.根据权利要求2所述的一种阿那曲唑的合成方法，其特征在于：所述步骤S1中第一溶剂为甲苯与DMF的混合液，甲苯与DMF的体积比为1：1～1：5；或者第一溶剂为甲苯与NMP的混合液，甲苯与NMP的体积比为1：1～1...

【专利技术属性】
技术研发人员：李鸣海，何健，卢兵，王建，管凌茜，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：