一种取代的1，2，4-三氮唑、吡啶及嘧啶衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术属于药物化学和有机化学领域，提供了一类结构新颖并具有抗结核活性的取代1，2，4

【技术实现步骤摘要】
一种取代的1，2，4
‑
三氮唑、吡啶及嘧啶衍生物及其在药物中的应用


[0001]本专利技术涉及药物化学和有机化学领域，具体涉及一种取代1，2，4
‑
三氮唑、吡啶及嘧啶衍生物制备方法及应用。这些化合物用于预防或治疗结核病或与结核分枝杆菌有关的疾病的药物。

技术介绍

[0002]结核病(Tuberculosis，TB)是由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis，Mtb)单一病原菌感染机体后引起的一种人畜共患的慢性传染病。其传播途径有多种，可以侵犯人体全身各种器官，但主要是以肺结核为主，通过呼吸道进行传播，感染肺脏。大多数患者初次感染结核杆菌后，没有明显的临床症状，但随着病情的发展，潜伏期结束，发病后患者会在肺部形成空洞的病灶，主要临床症状表现为咳嗽、咳痰等呼吸系统症状，除此之外大部分病人还会伴有低热、盗汗、消瘦、虚弱等全身症状，严重的危害着人类的健康。
[0003]根据世界卫生组织(World Health Organization，WHO)2021年全球结核病流行病学统计结果显示，2021年全球估计有1060万人患有结核病，比2020年增加了约4.5％，死亡病例约为160万，其中包括18.7万艾滋病(human immuno
‑
deficiency virus，HIV)感染者，死亡率由17/10万上升到18/10万，说明了TB仍然是全球最普遍且致命的流行传染病。而中国结核病例数位列WHO统计出的第二大罹患结核病高负担国家，也表明了目前我国仍然是全球结核病感染与流行的重灾区。
[0004]当前，结核病的有效治疗方案仍然是以药物治疗为主，其目标不仅是杀菌和防止耐药性的产生，还包括最终灭菌，防止和杜绝复发。结核病治疗周期较长，一般需要用药至少6至9个月，为确保彻底根治结核病，临床上一般采用早期、适量、联合、规律、全程五大原则来达到彻底消灭结核杆菌的目的。目前临床上使用的抗结核药物一般主要分为一线抗结核药物和二线抗结核药物，传统治疗结核病一般采用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等一线药物进行治疗，这些药物对结核杆菌具有很强的抑制和清除作用。但由于耐药结核病的出现，导致一线药物的治疗率有所下降，甚至一些二线药物的疗效也有所下降。因此，迫切需要开发更多高活性且具有抗耐药性的抗结核药物以满足临床需求。
[0005]分枝菌酸是一类含60～90个碳原子的分支长链β
‑
羟基脂肪酸，是分枝杆菌细胞壁的重要组成成分。其主要通过与分枝杆菌细胞壁的肽聚糖
‑
阿拉伯半乳聚糖复合物共价结合形成分枝菌酸
‑
阿拉伯半乳聚糖
‑
肽聚糖(mAGP)复合物，对结核分枝杆菌的生长和增殖起着重要的作用。在细胞质中，分枝菌酸酸与海藻糖共价结合形成海藻糖单分枝菌酸酯(TMM)，再通过膜转运蛋白MmpL3(Mycobacterial membrane protein Large 3)跨内膜(IM)转运到细胞膜外。然后，这些TMM通过细胞膜中的Ag85复合物转化为海藻糖二分枝菌酸酯(TDM)，从而进一步产生与壁结合的分枝菌酸酯。此外，MmpL3还参与其他脂质的转运，例如参与磷脂酰乙醇胺(PE)的转运以增强分枝杆菌细胞壁。然而，抑制MmpL3的表达会影响TMM穿过内膜。进而，TMM会在细胞质中积累，并且减少了TDM和分枝菌酸酯的形成，从而削弱了
细菌细胞壁的强度并降低了Mtb的生存力。
[0006]因此，针对分枝菌酸的生物合成途径开发抗结核药物是一种非常有效的策略，也是当前开发抗结核药物的热点。

技术实现思路

[0007]本专利技术通过基于结构的药物设计方法，设计出一类结构新颖并具有抗结核活性的取代的1，2，4
‑
三氮唑、吡啶及嘧啶衍生物，及其制备方法和用途。本专利技术发现取代1，2，4
‑
三氮唑、吡啶及嘧啶衍生物具有明显的抗结核分枝杆菌作用，可用于由细菌引起的感染性疾病，特别是由结核分枝杆菌引起的肺结核疾病的治疗或预防性治疗，同时可用于克服与耐药性有关的问题。本专利技术基于以上发现而得以完成。
[0008]根据本专利技术，所述的取代1，2，4
‑
三氮唑、吡啶及嘧啶衍生物结构通式如下式(Ⅰ)、式(Ⅱ)所示：
[0009][0010]本专利技术中，所述的取代1，2，4
‑
三氮唑、吡啶及嘧啶衍生物结构式(Ⅰ)如下所示：
[0011][0012]其中，
[0013]A为
‑
CH2‑
或
‑
C(O)
‑
。
[0014]R1和R3独立地选自下列基团中的任意一个：H；C1‑5烷基；环己基；取代或未取代的C4‑
12
芳基，其中C4‑
12
芳基上的取代基包括卤素、C1‑4烷基。
[0015]R2选自下列基团中的任意一个：C6‑
10
环烷氨基；C4‑7环仲胺基；C7‑
13
螺环哌啶基。
[0016]进一步优选地，
[0017]当所述的R1和R3独立地选自C1‑5烷基时，所述的C1‑5烷基优选为甲基、异丙基、异丁基、或新戊基。
[0018]当所述的R1和R3独立地选自取代或未取代的C4‑
12
芳基时，其结构优选为苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
乙基苯基、4
‑
异丙基苯基、4
‑
异丁基苯基、4
‑
叔丁基苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯苯基、4
‑
联苯基、2
‑
噻吩基、3
‑
噻吩基、3
‑
呋喃基、2
‑
吡咯基、3
‑
吡咯基、5
‑
甲基
‑3‑
噻吩基、5
‑
甲基
‑3‑
呋喃基、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯基、3
‑
甲基
‑2‑
噻唑基。
[0019]当所述的R2选自C6‑
10
环烷氨基时，结构优选为N
‑
环己基甲氨基、N
‑
环己烷氨基、N
‑
环庚烷氨基、N
‑1‑
金刚烷氨基、N
‑2‑
金刚烷氨基。
[0020]当所述的R2选自C4‑7环仲胺基时，结构优选为N
‑
吗啡啉基、N
‑
哌嗪基、N
‑
哌啶基、N
‑4‑
甲基哌啶基、N
‑
4，4
‑
二甲基哌啶基、N
‑4‑
甲氧基哌啶、N
‑
环己亚胺基、N
‑4‑
甲基哌嗪基、N
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式Ⅰ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式Ⅰ如下：其中，A为
‑
CH2‑
或
‑
C(O)
‑
；R1和R3独立地选自下列基团中的任意一个：H；C1‑5烷基；环己基；取代或未取代的C4‑
12
芳基，其中C4‑
12
芳基上的取代基包括不同位置卤素、C1‑4烷基；R2选自下列基团中的任意一个：C6‑
10
环烷氨基；C4‑7环仲胺基；C7‑
13
螺环哌啶基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当R1和R3独立地选自C1‑5烷基时，所述的C1‑5烷基为甲基、异丙基、异丁基、或新戊基；当R1和R3独立地选自取代或未取代的C4‑
12
芳基时，所述的取代或未取代的C4‑
12
芳基为苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
乙基苯基、4
‑
异丙基苯基、4
‑
异丁基苯基、4
‑
叔丁基苯基、4
‑
氟苯基、4
‑
氯苯基、4
‑
联苯基、2
‑
噻吩基、3
‑
噻吩基、3
‑
呋喃基、2
‑
吡咯基、3
‑
吡咯基、5
‑
甲基
‑3‑
噻吩基、5
‑
甲基
‑3‑
呋喃基、N
‑
甲基
‑2‑
吡咯基、3
‑
甲基
‑2‑
噻唑基；当R2选自C6‑
10
环烷氨基时，所述的C6‑
10
环烷氨基为N
‑
环己基甲氨基、N
‑
环己烷氨基、N
‑
环庚烷氨基、N
‑1‑
金刚烷氨基、N
‑2‑
金刚烷氨基；当R2选自C4‑7环仲胺基时，所述的C4‑7环仲胺基为N
‑
吗啡啉基、N
‑
哌嗪基、N
‑
哌啶基、N
‑4‑
甲基哌啶基、N
‑
4，4
‑
二甲基哌啶基、N
‑4‑
甲氧基哌啶、N
‑
环己亚胺基、N
‑4‑
甲基哌嗪基、N
‑
4，4
‑
二甲基
‑
1，4
‑
硅杂哌啶基；当R2选自取代或未取代的C7‑
13
螺环哌啶基时，所述的取代或未取代的C7‑
13
螺环哌啶基为3.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物包括化合物1～85中的一种或多种，化合物1～85中的A、R1、R2、R3如下:
4.一种如式Ⅱ所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式Ⅱ如下：
其中，W、X、Y和Z取自C或N，W、...

【专利技术属性】
技术研发人员：于丽芳，周若怡，张维，文雨，焦玉雪，杨帆，汤杰，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：