作为加压素受体V1A拮抗剂的环己基取代的三唑制造技术

本发明专利技术提供了具有通式I的新型化合物，其中R1、R2和R3如本文所定义，还提供了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。合物的组合物以及使用所述化合物的方法。合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为加压素受体V1 A拮抗剂的环己基取代的三唑
[0001]本专利技术提供了环己基取代的三唑，其用作V1a受体调节剂，并且特别是用作V1a受体拮抗剂；它们的制造；包含它们的药物组合物；以及它们作为药物的用途。本专利技术化合物可用作在外周和中枢作用于以下病症的治疗剂：加压素分泌不当、焦虑症、抑郁症、强迫症、自闭症谱系障碍、精神分裂症、攻击性行为、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。


[0002]本专利技术提供了式I化合物，
[0003][0004]其中取代基和变量如下文和权利要求书中所述，或其药用盐。
[0005]在一个实施例中，提供了一种用于拮抗V1a受体的方法，该方法包括使该受体与有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物接触。
[0006]在一个实施例中，提供了一种用于治疗受试者的恶劣病症的方法，对该治疗而言，V1a受体的拮抗为经过医学上指示的。此类方法包括以足以向受试者提供有益效果的频率和持续时间，向受试者施用有效量的如本文所述的式I化合物、或其药用盐或者包含它们的药物组合物。
[0007]在一个实施例中，提供了一种药物组合物，其包含与至少一种药用载体、稀释剂或赋形剂组合的如本文所述的式I化合物、或其药用盐。
[0008]在一个实施例中，提供了一种用于如本文所述的式I化合物、或其药用盐的合成方法。
[0009]本专利技术化合物为V1a受体拮抗剂，其可用于治疗自闭症谱系障碍、焦虑症、社交焦虑障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、卒中或创伤性脑损伤性脑水肿，以及相移睡眠障碍，特别是时差反应。

技术介绍

[0010]已知三种加压素受体，其均属于I类G蛋白偶联受体。V1a受体在大脑、肝脏、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中进行表达，V1b或V3受体在大脑和脑垂体中进行表达，V2受体在肾脏中进行表达，其中V2受体调节水重吸收并且介导加压素的抗利尿作用(Robben等人)1。因此，在V2受体处具有活性的化合物可能会对血液稳态产生副作用。
[0011]催产素受体与加压素受体家族有关，并且介导神经激素催产素在大脑和外周中的作用。催产素被认为具有中枢抗焦虑作用(Neumann)2。因此，中枢催产素受体拮抗作用可能导致焦虑效应，这被认为是非期望的副作用。
[0012]在大脑中，加压素用作神经调质，并且在应激期间在杏仁核中升高(Ebner等人)3。众所周知，压力大的生活事件可以触发重度抑郁症和焦虑症(Kendler等人)4并且两者均具有很高的共病，其中焦虑症通常先于重度抑郁症(Regier等人)5。V1a受体在大脑中，并且特别是在边缘区域(如杏仁核、侧间隔和海马体)中广泛表达，该边缘区域在调节焦虑方面发挥着重要作用。事实上，V1a敲除的小鼠在十字迷宫、开阔地和明暗箱中表现出焦虑行为减少(Bielsky等人)6。在隔膜中使用反义寡核苷酸注射来下调V1a受体也会导致焦虑行为减少(Landgraf等人)7。加压素或V1a受体也与其他神经心理障碍相关：遗传研究将人V1a受体启动子中的序列多态性与自闭症谱系障碍联系起来(Yimiya等人)8，加压素的鼻内施用被证明会影响人类雄性的攻击性(Thompson等人)9并且发现精神分裂症患者(Raskind等人)
10
和患有强迫症的患者(Altemus等人)
11
的加压素水平升高。
[0013]自闭症谱系障碍(ASD)是一种临床异质性病症，其特征为社交和语言缺陷。ASD包括多种异常，该多种异常包括真正无法组织情感关系，在相互社会互动、语言和非语言沟通中的行为异常，与刻板动作和重复玩耍相关联的对周围环境的兴趣有限(Bourreau等人，2009)
12
。迄今为止的研究表明，可能涉及遗传易感性，但也必须考虑环境因素(Bourgeron，2009)
13
。目前不存在针对ASD的有效生物/药物治疗。
[0014]视交叉上核(SCN)是身体调节昼夜节律性的内源性生物钟，并且已知其富含加压素神经元(Kalsbeek等人，2010)
14
，以24h昼夜节律产生和释放加压素(Schwartz等人，1983)
15
。无法由现有技术证明加压素对昼夜节律的主要调节作用。Brattleboro大鼠是一种由于点突变而天然缺乏加压素的大鼠品系，其昼夜节律不具有明显缺陷(Groblewski等人，1981)
16
。在仓鼠SCN中直接注射加压素对昼夜节律相移没有影响(Albers等人，1984)
17
。相比之下，加压素受体被证明以更微妙的方式来调节生物钟。Yamaguchi等人(2013)
18
证明V1a敲除和V1a/V1b双敲除的小鼠在昼夜节律相位前移或相位后移后，表现出更快地重新同步化(reentrainment)到新的明/暗周期，这是一项模拟人体中时差反应的实验。在通过微型泵直接在SCN上长期施用V1a和V1b小分子拮抗剂的混合物后，获得了相同的结果。
具体实施方式
[0015]本专利技术的目的为如本文所述的式I化合物、及其药用盐、上述化合物的制备、包含它们的药物及其制造，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与V1a受体的调节(并且特别是与V1a受体拮抗作用)相关联的疾病和障碍中的用途。本专利技术的另一个目的为提供V1a受体的选择性抑制剂，因为预期对V1a受体的选择性引起诸如上文所讨论的不希望的脱靶相关副作用的可能性较低。
[0016]本说明书中使用的一般术语的下列定义，其应用与所讨论的术语是否单独出现或与其他群体组合出现无关。
[0017]术语“烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，代表烃基，其可以为直链的或支链的，具有一个或多个分支，其中烷基基团通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2
‑
丁基(仲丁基)、叔丁基、异戊基、2
‑
乙基
‑
丙基、1，2
‑
二甲基
‑
丙基等。特定的“烷基”基团具有1个至4个碳原子(“烷基”)。具体的基团是甲基。
[0018]术语“卤素”，单独使用或与其他基团组合使用，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特定的“卤素”基团为氯或氟。
[0019]术语“卤代烷基”的“卤素
‑
烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指如本文所定义的烷基，其经一个或多个卤素特别是1个至5个卤素，更特别地是1个至3个卤素取代。特定的“卤代烷基”基团为二氟甲基和三氟甲基。
[0020]术语“羟基”，单独使用或与其他基团组合使用，是指
‑
OH。
[0021]术语“羟基
‑
烷基”，单独使用或与其他基团组合使用，表示具有1个至n个碳原子的如上所定义的烷基基团，其中烷基基团的氢原子中的至少一本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式I化合物，其中R1为H、烷基、环烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、硫基烷基、亚磺酰基烷基、磺酰基烷基、[叔丁氧基羰基
‑
(甲基)氨基]烷基、氨基烷基、乙酰基(甲基)氨基烷基、苯甲酰氧基烷基、磺酰基、烷氧基、氨基烷氧基或氨基；R2为未取代的芳基环、经取代的芳基环或经取代的杂芳基环，其中经取代的芳基环或经取代的杂芳基环被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硫基、氨基烷基、卤代烷基或氰基的一个或多个取代基取代；R3为未取代的芳基环、未取代的杂芳基环或经取代的杂芳基环，其中经取代的杂芳基环被独立地选自烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或羟基的一个或多个取代基取代；或其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物、或其药用盐，其中R1为烷基或烷氧基烷基。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R1选自由甲基或甲氧基甲基组成的组。4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为未取代的苯基、经取代的苯基、经取代的6元含氮杂芳基环或经取代的5元含硫杂芳基环，其中经取代的苯基、经取代的6元含氮杂芳基环或经取代的5元含硫杂芳基环被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硫基、氨基烷基、卤代烷基或氰基的一个或多个取代基取代。5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为未取代的苯基、经取代的苯基、经取代的吡啶基或经取代的噻吩基，其中经取代的苯基、经取代的吡啶基或经取代的噻吩基被独立地选自卤素、烷基、烷氧基、硫基、氨基烷基、卤代烷基或氰基的一个至三个取代基取代。6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为经取代的苯环，其被烷基或卤素取代。7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R2为经取代的苯环，其被甲基或氯取代。8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R3为未取代的苯基、未取代的含氮杂芳基环或经取代的含氮杂芳基环，其中经取代的含氮杂芳基环被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或羟基取代。9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R3为未取代的苯基、未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基或羟基取代。10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R3为未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被烷基取代。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物、或其药用盐，其中R3为未取代的吡啶基、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被甲基取代。12.根据权利要求1所述的化合物，其中：R1为烷基或烷氧基烷基；R2为苯基，其被独立地选自卤素或烷基的一个至三个取代基取代；R3为6元杂芳基环，其未被取代或被烷基取代；或其药用盐。13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1为甲基或甲氧基甲基；R2为经取代的苯环，其被甲基或氯取代；R3为未取代的吡啶基环、未取代的吡嗪基环、经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环，其中经取代的吡啶基环或经取代的吡嗪基环被甲基取代；或其药用盐。14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其选自：反式
‑4‑
(4
‑
氯
‑
苯基)
‑3‑
甲基
‑5‑
(4
‑
苯氧基
‑
环己基)
‑
4H
‑
[1，2，4]三唑；顺式
‑4‑
(4
‑
氯
‑2‑
甲氧基
‑
苯基)
‑3‑
甲基
‑5‑
(4
‑
苯氧基
‑
环己基)
‑
4H
‑
[1，2，4]三唑；反式
‑2‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(5
‑
甲基
‑4‑
苯基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(5
‑
甲基
‑4‑
(对甲苯基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
(二氟甲基)苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑4‑
(3
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(吡啶
‑2‑
基氧基)环己基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基)苯甲腈；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
溴苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(3
‑
氯苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑2‑
氟苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑2‑
甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
[4
‑
[4
‑
(4
‑
氯
‑2‑
甲基硫基苯基)
‑5‑
甲基
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基]环己基]氧基吡啶；反式
‑1‑
[5
‑
氯
‑2‑
[3
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
吡啶
‑2‑
基氧基环己基)
‑
1,2,4
‑
三唑
‑4‑
基]苯基]
‑
N,N
‑
二甲基甲胺；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(2,4
‑
二甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2,4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2,4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡
啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯
‑3‑
氟苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲基苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(3，4
‑
二氟苯基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2,4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
[4
‑
[5
‑
甲基
‑4‑
(2,4,6
‑
三甲基苯基)
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基]环己基]氧基吡啶；反式
‑5‑
氯
‑2‑
(3
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(吡啶
‑2‑
基氧基)环己基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑4‑
基)吡啶；反式
‑5‑
氯
‑3‑
氟
‑2‑
(3
‑
甲基
‑5‑
(4
‑
(吡啶
‑2‑
基氧基)环己基)
‑
4H
‑
1，2,4
‑
三唑
‑4‑
基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(5
‑
氯噻吩
‑2‑
基)
‑5‑
甲基
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
乙基
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(5
‑
乙基
‑4‑
(对甲苯基)
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(5
‑
乙基
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
异丙基
‑
4H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
[4
‑
[4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
环丙基
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基]环己基]氧基吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(5
‑
(二氟甲基)
‑4‑
(对甲苯基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
(二氟甲基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
(三氟甲基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
(4
‑
(吡啶
‑2‑
基氧基)环己基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)甲醇；反式
‑2‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
(甲氧基甲基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基氧基)吡啶；反式
‑2‑
[4
‑
[4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
(甲基硫基甲基)
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基]环己基]氧基吡啶；反式
‑
(外消旋)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((甲基亚磺酰基)甲基)
‑
4H
‑
1，2,4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑
(
‑
)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((甲基亚磺酰基)甲基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑
(+)
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((甲基亚磺酰基)甲基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑2‑
((4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((甲基磺酰基)甲基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
三唑
‑3‑
基)环己基)氧基)吡啶；反式
‑
((4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
(4
‑
(吡啶
‑2‑
基氧基)环己基)
‑
4H
‑
1，2，4
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：科西莫，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：