具有抗凝血活性的三唑衍生物制造技术

本发明专利技术公开了一种具有抗凝血活性的三唑衍生物，结构通式如下。试验结果表明，该化合物相比于乙酰水杨酸具有更高的活性和更低的毒性，有望成为一种新的抗凝血药物。有望成为一种新的抗凝血药物。有望成为一种新的抗凝血药物。

【技术实现步骤摘要】
具有抗凝血活性的三唑衍生物


[0001]本专利技术涉及化学和医学领域，特别是药物化学和药理学领域，旨在能够合成预防血栓形成和血栓栓塞并发症的新药。

技术介绍

[0002]在上一代抗凝血药物中，以下药物已被批准用于临床：L
‑
半胱酰胺，N6
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑
N2
‑
(3
‑
巯基
‑1‑
氧代丙基)
‑
L
‑
赖氨酰
‑
L
‑
α
‑
天冬氨酰
‑
L
‑
色氨酸
‑
L
‑
脯氨酰
‑
，环状(1
‑
6)
‑
二硫化物(依替巴肽,葛兰素史克运营英国有限公司,英国),N
‑
(丁基磺酰基)
‑4‑
[4
‑
(哌啶基)丁氧基]‑
L
‑
苯丙氨酸盐酸盐一水合物(替罗非班,AgrastatCorrevio,英国),和抗血小板纤维蛋白原受体糖蛋白(GP)的小鼠单克隆蛋白IIb
‑
IIIa的F(ab
‘
)2个片段(Framon CJSC,Russia).(L.E.Holmes,R.Gupta,S.Rajendran,J.Luu,J.K.French,C.P.Juergens.A randomised trial assessing the impact of three different glycoprotein IIb/IIIa antagonists on glycoprotein IIb/IIIa platelet receptor inhibition and clinical endpoints in patients with acute coronary syndromes.Cardiovascular Therapy.2016,no.21.doi:10.1111/1755
‑
5922.12203.)
[0003]尽管临床试验表明这些化合物在介入心脏病学中可能是最有效的，但由于其成本高和引发自身免疫反应的风险，使其应用受到限制(C.Patrono,F.Andreotti,H.Arnesen.Antiplatelet agents for the treatment and prevention of atherothrombosis.European Heart Journal.2011.Vol.32.Pp.2922
‑
2932.)。
[0004]与本专利技术最接近的类似物和参考药物是乙酰水杨酸(2
‑
乙酰羟基苯甲酸或阿司匹林)，它已在实际医学中成功应用，并被证明能有效预防和治疗血栓和血栓栓塞并发症(2018Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke:A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association.Stroke.2018；49:e138.)。
[0005]该原研药的缺点是阿司匹林耐药频率高和溃疡原性和出血性效应形式的不良临床现象。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的提供一种具有抗凝血活性的三唑衍生物，以扩大具有抗凝血活性的生物活性物质的范围。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]一种抗凝血活性的三唑衍生物，其通式如下：
[0009][0010]本专利技术还提供了一种所述的三唑衍生物在药物制备中的应用，所述的药物具有抗凝血活性。
[0011]同现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：提供了一种具有抗凝血活性的三唑衍生物，扩大具有抗凝血活性的生物活性物质的范围，有望减小现有抗凝血药物的缺陷。
具体实施方式：
[0012]所合成的化合物的合成和毒性试验。
[0013]本文所要求的化合物的合成方法如下。
[0014]实施例1 1
‑
[(4
‑
正辛基苯基)甲基]‑
1H
‑
苯并三唑(Ia)的合成。
[0015]将0.17g(0.88mmol)正辛基溴加入0.20g(0.88mmol)的4
‑
[(1H
‑
苯并三醇
‑1‑
基)甲基]苯酚在6ml甲基乙基酮中，在20℃的氩气中剧烈搅拌，然后加入0.58g(1.77mmol)碳酸铯。将反应混合物在惰性介质中回流煮沸6小时，然后从无机沉淀物中过滤。在真空下除去溶剂。所得到的白色残留物用热正己烷洗涤并风干。
[0016]产率：0.21g(70％)；熔化温度(Tm)：65℃
‑
67℃；延迟因子(Rf)：0.69(乙醇：四氯化碳，1：3)。
[0017]元素分析：％:C 74.86；H 8.10.C
21
H
27
N3O.估计值,％:C 74.74％；H8.07％.
[0018]红外(IR)光谱,ν,cm
‑1:1254(C
‑
O
‑
C,val.),1453,1518,1620(arom.,val.)2873(C8H
17
,val.).
[0019]高分辨率核磁共振(1HNMR)光谱(CDCl3),δ,ppm:0.87
–
0.90(3H,t,CH3),1.30
–
1.75(12H,m,6CH2),3.95
–
3.97(2H,t,CH2),5.82(2H,s,CH2),6.84
–
6.85(arom.2H,d,CH＝),7.28
–
7.30(arom.2H,d,CH＝),7.40
–
7.51(arom.2H,m,CH＝),8.06
–
8.10(arom.2H,m,CH＝).
[0020]所述物质是一种可溶于DMSO、DMF、三氯甲烷和丙酮的白色固体。
[0021]实施例2.1
‑
[(4
‑
正十六烷氧基苯基)甲基]‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑(Ib)的合成。
[0022]我们将0.44g(1.42mmol)正十六烷基溴添加到0.25g(1.42mmol)的4
‑
[(1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基)甲基]苯酚溶液中，在20℃的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有抗凝血活性的三唑衍生物，其特征在于，结构通式如下：2.根据权利要求1所述的具有抗凝血活性的三唑衍生物，其特征在于，为化合物Ia，其中R为1
‑
[(4
‑
正辛基苯基)甲基]
‑
1H
‑
苯并三唑。3.根据权利要求1所述的具有抗凝血活性的三唑衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴甫洛夫，
申请(专利权)人：温州医科大学，
类型：发明
国别省市：