芳香丙烯酰胺-三氮唑类化合物及其制备方法及和应用技术

本发明专利技术公开了芳香丙烯酰胺

【技术实现步骤摘要】
芳香丙烯酰胺
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三氮唑类化合物及其制备方法及和应用


[0001]本专利技术公开了一种新型芳香丙烯酰胺
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三氮唑类化合物、其制备方法及其在抗真菌药物制备中的用途，属于药物化学领域。

技术介绍

[0002]近几十年来，随着肿瘤化疗、器官移植及免疫系统功能低下人群数量的增加，侵袭性真菌感染的发病率及死亡率都呈现明显上升趋势，并导致每年150～200万人死亡。抗生素滥用、真菌抑菌药的广泛使用以及介入性插管手术的广泛开展导致真菌耐药甚至是多药耐药现象日趋严重(Fisher,M.C.；Hawkins,N.J.；Sanglard,D.；Gurr,S.J.Science 2018,360,739.)，基于抗真菌药物类型的有限性以及各类型均出现耐药现象，研发高效、抗菌谱广、对耐药菌有效的抗真菌新药已迫在眉睫，并具有重要的社会意义和应用价值。
[0003]真菌与哺乳动物同属真核生物，真菌细胞膜的构成需要麦角固醇，而哺乳动物细胞物构成需要胆固醇，这是二者之间的最显著区别(Watt,K.；Manzoni,P.；Cohen
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Wolkowiez,M.；Rizzollo,S.；Boano,E.；Jacqz
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Aigrain,E.；Benjamin Jr,D.K..Current Drug Metabolism 2013,14,193.)，研究表明麦角固醇在维持真菌细胞膜的流动性、完整性、调解细胞形态和影响真菌侵袭过程方面有着重要作用。由于真菌只能依靠自身合成得到麦角固醇，故抑制其合成麦角固醇所需关键酶—羊毛甾醇14α
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脱甲基酶(lanosterol 14α
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demethylase，以下简称CYP51)的活性是抑制真菌生长的有效方式(Shrestha,S.K.；Garzan,A.；Garneau
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Tsodikova,S.,Eur J Med Chem 2017,133,309
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318.)。基于唑类结构的CYP51抑制剂是目前使用最广泛、市场份额最大的抗真菌药物，以现有药物与CYP51的共晶模型为依据，在保留咪唑环或三氮唑环结构的基础上合成新类型的CYP51抑制剂是寻求高活性抗真菌分子的主要途径和解决耐药问题的有效办法。(Fuentefria,A.M.；Pippi,B.；Dalla Lana,D.F.；Donato,K.K.；de Andrade,S.F.Letters In Applied Microbiology 2018,66,2；Li,Z.；Liu,N.；Tu,J.；Ji,C.；Han,G.；Sheng,C.ACS Infectious Diseases 2019,5,1376；Fuentefria,A.M.；Pippi,B.；Dalla Lana,D.F.；Donato,K.K.；de Andrade,S.F.Letters In Applied Microbiology 2018,66,2；Thamban Chandrika,N.；Shrestha,S.K.；Ngo,H.X.；Tsodikov,O.V.；Howard,K.C.；Garneau
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Tsodikova,S.Journal of Medicinal Chemistry 2018,61,158；Benhamou,R.I.；Bibi,M.；Berman,J.；Fridman,M.Localizing Antifungal Drugs to the Correct Organelle can Markedly Enhance their Efficacy.Angewandte Chemie International Edition 2018,57,6230.)
[0004]喹啉结构广泛存在于具有药理活性的天然产物分子和上市药物分子当中，在分子结构修饰中能起到提高活性、改善药代动力学的作用(Boger,D.L.；Tse,W.C.Bioorganic&Medicinal Chemistry,2001,9,2511
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2518；Wang,M.,Gao,M.,Miller,K.D.,Sledge,G.W.,Hutchins,G.D.,and Zheng,Q.H.Eur J Med Chem,2009,44,2300
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2306)。同时，含有喹啉结构的噻唑橙类物质因具有抗肿瘤、免疫、抗炎等多种药理活性而备受药学家的关注。
[0005]因此，以三氮唑环和喹啉结构类化合物利用拼接技术合成新一类化合物，进行抗
真菌药物的开发值得研究。

技术实现思路

[0006]为了得到高活性、选择性强、对耐药菌有效的新结构分子，本专利技术通过药物分子拼接技术得到了一类芳香丙烯酸
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三氮唑类化合物，此类物质具有显著的抗真菌活性和CYP51抑制活性，目前尚未见此类化合物的合成及抗真菌活性报道。
[0007]因此，本专利技术目的在于提供一种抗真菌感染活性好的新化合物——芳香丙烯酸
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三氮唑类化合物。
[0008]本专利技术的另一目的在于提供芳香丙烯酸
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三氮唑类化合物的合成方法。
[0009]本专利技术的又一目的在于提供芳香丙烯酸
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三氮唑类化合物及其盐形式在制备抗真菌感染药物中的应用。
[0010]本专利技术的目的通过以下技术方案实现：
[0011]所述芳香丙烯酸
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三氮唑类化合物具有如通式(1)所示结构：
[0012][0013]其中，R1为氢原子、单取代或双取代卤素原子；
[0014]R2为烯基、炔基、吡啶基、芳香烯基及带取代基的芳香烯基；
[0015]优先选择：R1为氢原子，氯原子，氟原子；氯原子、氟原子在苯环上单取代或双取代；
[0016]R2为乙烯基、乙炔基、吡啶基、苯乙烯基、萘乙烯基、吡啶乙烯基、吲哚乙烯基、吗啉苯乙烯基、喹喔啉乙烯基、喹啉乙烯基；被取代的喹啉乙烯基：其苯环上的取代基选自甲基、甲氧基、酯基、氟、溴、氯、碘或三氟甲基。
[0017]更优先选择：
[0018]R1为氢原子，2,4
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二氯，2,4
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二氟；
[0019]R2为乙烯基、乙炔基、2
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吡啶基、4
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吡啶基、苯乙烯基、1
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萘乙烯基、2
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吡啶乙烯基、3
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吡啶乙烯基、4
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吡啶乙烯基、3
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吲哚乙烯基、4
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吗啉苯乙烯基、2
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喹喔啉乙烯基、2
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喹啉乙烯基；被取代的2
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喹啉乙烯基：其苯环上的取代基选自甲基、甲氧基、苯基、酯基、氟、溴、氯、碘或三氟甲基。
[0020]本专利技术芳香丙烯酸
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.芳香丙烯酰胺
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三氮唑类化合物，其特征在于，具有如通式(1)所示的结构：其中，R1为氢原子，氯原子，氟原子；氯原子、氟原子在苯环上单取代或双取代；R2为乙烯基、乙炔基、吡啶基、苯乙烯基、萘乙烯基、吡啶乙烯基、吲哚乙烯基、吗啉苯乙烯基、喹喔啉乙烯基、喹啉乙烯基；被取代的喹啉乙烯基：其苯环上的取代基选自甲基、甲氧基、酯基、氟、溴、氯、碘或三氟甲基。2.根据权利要求1所述的芳香丙烯酰胺
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三氮唑类化合物，其特征在于，其中，R1为氢原子，2,4
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二氯，2,4
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二氟；R2为乙烯基、乙炔基、2
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吡啶基、4
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吡啶基、苯乙烯基、1
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萘乙烯基、2
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吡啶乙烯基、3
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吡啶乙烯基、4
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吡啶乙烯基、3
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吲哚乙烯基、4
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吗啉苯乙烯基、2
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喹喔啉乙烯基、2
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喹啉乙烯基；被取代的2
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喹啉乙烯基：其苯环上的取代基选自甲基、甲氧基、苯基、酯基、氟、溴、氯、碘或三氟甲基。3.根据权利要求2所述的芳香丙烯酰胺

【专利技术属性】
技术研发人员：谢智宇，李超，梁雅迪，赵旭，王俊扬，肖欢，许志红，
申请(专利权)人：许昌学院，
类型：发明
国别省市：