一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用。所述三唑醇类衍生物的化学结构如式Ⅰ所示，其中R1代表苯环或取代苯环，取代苯环的取代基可位于苯环的各个位置，可以是单取代或多取代，可选自：a)卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I；b)吸电子基团，所述吸电子基团为氰基、硝基或三氟甲基；c)1

【技术实现步骤摘要】
一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药化合物
，具体地说，涉及一种新型的三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]真菌感染日益严重，以好发的浅部真菌感染(Superficial fungal infections,SFIs)和危及生命的深部侵袭性真菌感染(Invasive fungal infections,IFIs)为主，其中IFIs在免疫缺陷、癌症、器官移植等患者群体中发病率和死亡率逐年升高，加剧了患者和医疗行业的治疗负担。
[0003]目前临床上使用的抗真菌药物，相较于抗肿瘤药物和抗细菌药物而言，种类十分有限，主要包括五大类：1.多烯类，以两性霉素B为代表，作用于真菌细胞膜上的麦角甾醇，破坏真菌细胞膜结构；2.烯丙胺类，以特比萘芬为代表，作用于真菌角烯鲨环氧化酶，抑制真菌细胞膜的合成；3.嘧啶类，以5
‑
氟尿嘧啶为代表，干扰真菌DNA的合成；4.棘白菌素类，以卡泊芬净为代表，作用于真菌细胞壁β
‑
(1,3)
‑
葡聚糖合成酶，抑制细胞壁β
‑
(1,3)
‑
葡聚糖合成；5.氮唑类，以氟康唑为代表，作用于真菌羊毛甾醇14α
‑
去甲基化酶，抑制真菌细胞膜的合成。其中氮唑类药物是临床广泛使用的一线用药，然而该类药物存在药效低、抗菌谱窄、联合给药易引起药物间相互作用等问题。此外真菌逐渐产生耐药，也是造成药物治疗效果不佳的原因之一。因此，亟待开发新一代结构新颖、抗真菌效果明显的氮唑类化合物，以应对上述问题。至今还未见有关3
‑
((1
‑
取代
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1H
‑
1,2,3
‑
三氮唑
‑4‑
基)
‑
甲氧基)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇类化合物及其抗真菌活性的报道。
[0004]本申请人之前的专利CN104817508A公开了一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用，所述三氮唑醇类衍生物的化学结构如下式所示：
[0005][0006]R1基团代表杂环或苯环，所述的杂环选自吡啶环或嘧啶环，所述的苯环选自苯基、取代苯基、苯甲基或取代苯甲基，所述的取代基选自a)、b)、c)或d)：a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基、三氟甲基、乙酰基或甲磺酰基，c)1
‑
4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，d)1
‑
4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基；R2、R3或R4代表卤素或氢原子。
[0007]本申请人之前的另一件专利CN106336383A也公开了一种三氮唑醇类衍生物及其
制备方法和应用，所述三氮唑醇类衍生物的化学结构如下式所示：
[0008]其中R1和R2代表卤素或氢，R3代表炔或异噁唑环，R5代表氢或甲基，R4基团代表杂环或取代杂环，所述的杂环选自吡啶环、嘧啶环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环，或代表苯环或取代苯环；所述的取代基选自a)、b)、c)或d)：a)卤素，所述的卤素为F、Cl、Br或I，b)吸电子基团，所述的吸电子基团为氰基、硝基或甲磺酰基，c)1
‑
4个碳原子的低级烷基或卤素取代的低级烷基，d)1
‑
4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
[0009]以上三氮唑醇类化合物都取得了显著的抑制真菌活性，均强于氟康唑，而且具有毒性低、抗菌谱广等优点。然而，开发更多的抗真菌化合物仍然是非常必要的。
[0010]目前尚未见本专利技术中三氮唑醇类衍生物及其抑制真菌活性的相关报道。

技术实现思路

[0011]本专利技术的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供一种三氮唑醇类衍生物及其制备方法和应用。
[0012]本专利技术的再一的目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物的药理学上允许的盐。
[0013]本专利技术的另一的目的是，提供一种药理学上允许的盐在制备抗真菌的药物中的应用。
[0014]本专利技术的第四个目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物的制备方法。
[0015]本专利技术的第五个目的是，提供所述的三氮唑醇类化合物或其药理学上允许的盐的用途。
[0016]为实现上述第一个目的，本专利技术采取的技术方案是：
[0017]一种抗真菌的三氮唑醇类化合物，所述的三氮唑醇类化合物的化学结构如式I所示：
[0018][0019]式I中，R1代表苯环或取代苯环，所述取代苯环其取代基可位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，所述取代基选自a)、b)、c)或d)：
[0020]a)卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I，
[0021]b)吸电子基团，所述吸电子基团为氰基、硝基或三氟甲基，
[0022]c)1
‑
4个碳原子的低级烷基、芳基或卤素取代的低级烷基，
[0023]d)1
‑
4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。
[0024]优选地，所述的1
‑
4个碳原子的低级烷基、芳基或卤素取代的低级烷基选自甲基、
乙基、叔丁基、苄基或三氟甲基；所述的1
‑
4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基或三氟甲氧基。
[0025]作为本专利技术的另一优选例，所述三氮唑醇类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。
[0026]作为本专利技术的另一优选例，所述三氮唑醇类化合物选自：
[0027](2R*,3R*)
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((1
‑
(2
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三氮唑
‑4‑
基)
‑
甲氧基)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、
[0028](2R*,3R*)
‑3‑
((1
‑
(3
‑
氟苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
‑
三氮唑
‑4‑
基)
‑
甲氧基)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗真菌的三唑醇类化合物，其特征在于，所述三氮唑醇类化合物的化学结构如式Ⅰ所示：式Ⅰ中，R1代表苯环或取代苯环，所述取代苯环其取代基可位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，所述取代基选自a)、b)、c)或d)：a)卤素，所述卤素为F、Cl、Br或I，b)吸电子基团，所述吸电子基团为氰基、硝基或三氟甲基，c)1
‑
4个碳原子的低级烷基、芳基或卤素取代的低级烷基，d)1
‑
4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基。2.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的1
‑
4个碳原子的低级烷基、芳基或卤素取代的低级烷基选自甲基、乙基、叔丁基、苄基或三氟甲基；所述的1
‑
4个碳原子的低级烷氧基或卤素取代的低级烷氧基选自甲氧基或三氟甲氧基。3.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇类化合物是消旋体、R型异构体或S型异构体。4.根据权利要求1所述的三氮唑醇类化合物，其特征在于，所述的三氮唑醇类化合物为：(2R*,3R*)
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((1
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(2
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氟苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
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甲氧基)
‑2‑
(2,4
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二氟苯基)
‑1‑
(1H
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1,2,4
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三氮唑
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基)丁烷
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醇、(2R*,3R*)
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((1
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(3
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氟苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
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甲氧基)
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(2,4
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二氟苯基)
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(1H
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1,2,4
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三氮唑
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基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
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((1
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(4
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氟苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
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甲氧基)
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(2,4
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二氟苯基)
‑1‑
(1H
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1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
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醇、(2R*,3R*)
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((1
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(2
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氯苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
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甲氧基)
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(2,4
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二氟苯基)
‑1‑
(1H
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1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
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((1
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(3
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氯苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
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甲氧基)
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(2,4
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二氟苯基)
‑1‑
(1H
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
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醇、(2R*,3R*)
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((1
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(4
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氯苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
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甲氧基)
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(2,4
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二氟苯基)
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(1H
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1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
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醇、(2R*,3R*)
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((1
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(2
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甲基苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
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甲氧基)
‑2‑
(2,4
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二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
‑
三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
‑3‑
((1
‑
(3
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甲基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
‑
甲氧基)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
‑3‑
((1
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(4
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甲基苯基)
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1H
‑
1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
‑
甲氧基)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯
基)
‑1‑
(1H
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1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
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((1
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(4
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溴苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
‑
甲氧基)
‑2‑
(2,4
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二氟苯基)
‑1‑
(1H
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1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
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((1
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(4
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碘苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
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基)
‑
甲氧基)
‑2‑
(2,4
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二氟苯基)
‑1‑
(1H
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1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
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((1
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(4
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三氟甲基苯基)
‑
1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
‑
甲氧基)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
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1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
‑3‑
((1
‑
(4
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三氟甲氧基苯基)
‑
1H
‑
1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
‑
甲氧基)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
‑3‑
((1
‑
(4
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甲氧基苯基)
‑
1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
‑
甲氧基)
‑2‑
(2,4
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二氟苯基)
‑1‑
(1H
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1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
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((1
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(4
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氰基苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
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甲氧基)
‑2‑
(2,4
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二氟苯基)
‑1‑
(1H
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1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
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醇、(2R*,3R*)
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((1
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(4
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硝基苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
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基)
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甲氧基)
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(2,4
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二氟苯基)
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(1H
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1,2,4
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三氮唑
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基)丁烷
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醇、(2R*,3R*)
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(2,4
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二氯苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
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基)
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甲氧基)
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(2,4
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二氟苯基)
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(1H
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1,2,4
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三氮唑
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基)丁烷
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醇、(2R*,3R*)
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(2
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氟
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氯苯基)
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1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
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甲氧基)
‑2‑
(2,4
‑
二氟苯基)
‑1‑
(1H
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1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
‑3‑
((1
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(2
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氯
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氟苯基)
‑
1H
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1,2,3
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三氮唑
‑4‑
基)
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甲氧基)
‑2‑
(2,4
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二氟苯基)
‑1‑
(1H
‑
1,2,4
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三氮唑
‑1‑
基)丁烷
‑2‑
醇、(2R*,3R*)
‑3‑
((1
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(3
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氟
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氯苯基)
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1H
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1,2,3
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三...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢斐，郝雨濛，张大志，暴军合，阎澜，姜远英，倪廷峻弘，丁子超，刘昱，王瑞娜，刘佳存，
申请(专利权)人：中国人民解放军海军军医大学，
类型：发明
国别省市：