一种地拉罗司的制备方法技术

本发明专利技术提供一种地拉罗司的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：对氨基苯甲酸与2

【技术实现步骤摘要】
一种地拉罗司的制备方法


[0001]本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种地拉罗司的制备方法。

技术介绍

[0002]地拉罗司(Deferasirox)，化学名为4
‑
[3,5
‑
二(2
‑
羟基苯基)
‑
1H
‑
1,2,4
‑
三唑
‑1‑
基]苯甲酸，商品名Exjade，是由瑞士诺华制药公司研究开发的一种新型铁离子螯合剂，通过与体内的铁离子结合，有效地提高铁的排泄，降低体内铁的含量，可减少由铁超载引起的组织损伤及多个脏器的功能损害。地拉罗司是获美国FDA批准的第一个能够常规使用的口服驱铁剂，FDA授予其治疗非输血依赖地中海贫血铁过载的孤儿药地位，2012年地拉罗司在欧盟被批准用于因甲磺酸去铁胺疗法被禁忌或不足而需螯合疗法的10岁以上非输血依赖性地中海贫血综合征患者慢性铁过载的治疗，目前已在80多个国家上市。
[0003]有关地拉罗司的制备方法已有专利WO2008094617、WO2009094956、WO2011070560、WO2012131017的报道，各不同的工艺路线方法，均为先制备苯并噁唑酮中间体或者有保护基的苯并恶唑酮中间体，然后与4
‑
羧基苯肼反应，涉及开环重排机理，得到地拉罗司：
[0004][0005]例如以水杨酸为原料，用二氯亚砜酰氯化，得到水杨酰氯，其与水杨酰胺在170℃高温下脱水缩合、环合，得到苯并噁唑酮中间体：
[0006][0007]水杨腈或苄基保护的水杨腈，用氯化氢甲醇溶液处理，可以得到邻苄氧基苯亚胺基酸甲酯，其与水杨酰氯脱水环合，得到苄基保护的苯并噁唑酮中间体：
[0008][0009]如果以水杨酸为原料，与对甲苯磺酰氯反应，生成混合酸酐，再与水杨酰胺脱水环合，也得到苯并噁唑酮中间体：
[0010][0011]现有工艺中，中间体的质量控制和收率均是较大的难题，4
‑
羧基苯肼与苯并噁唑酮中间体均存在较多反应位点，产生各种副反应，需要确立复杂的反应及工艺参数控制，不利于原料药的杂质控制和生产实施。
[0012]针对现有工艺方法中存在的缺陷和不足，力图开发工艺简洁、经济环保的地拉罗司制备技术，尤其是寻求能够适应工业化生产的工艺方案，对该品种的经济和社会效益提高有着重要的现实意义。

技术实现思路

[0013]本专利技术的目的在于提供一种地拉罗司的制备方法，该方法工艺条件温和、有助于控制副反应和杂质产生，提高收率，降低制备成本，体现高效绿色环保而得以满足工业化放大生产要求。
[0014]本专利技术采用的技术方案为：
[0015]地拉罗司的合成路线：
[0016][0017][0018]地拉罗司的制备方法具体步骤如下：
[0019](1)对氨基苯甲酸与2
‑
三甲硅基乙醇进行酯化反应，得到化合物INT
‑
1；
[0020](2)化合物INT
‑
1与亚硝酸钠在酸性水溶液体系中，进行重氮化反应，生成重氮盐中间体，其进行还原反应，得到苯肼化合物INT
‑
2；
[0021](3)苯肼化合物INT
‑
2与2
‑
[2
‑
(苄氧基)苯基]‑
4H
‑
苯并[e][1,3]恶嗪
‑4‑
酮在溶剂体系中进行环合反应，得到化合物INT
‑
3；
[0022](4)化合物INT
‑
3进行催化氢化脱保护反应，得到化合物INT
‑
4；
[0023](5)在四丁基氟化铵存在下，化合物INT
‑
4进行脱保护反应，得到地拉罗司。
[0024]优选地，步骤(1)所述对氨基苯甲酸与2
‑
三甲硅基乙醇的摩尔比为1:1.2
‑
1.6；
[0025]优选地，所述酯化反应在磺酸衍生物存在下进行；
[0026]优选地，所述磺酸衍生物为对甲苯磺酸、甲基磺酸、对十二烷基苯磺酸、苯磺酸、2,4,6
‑
三异丙基苯磺酸或间硝基苯磺酸中的任意一种或至少两种的组合；
[0027]优选地，所述磺酸衍生物与对氨基苯甲酸的摩尔比为0.005
‑
0.05:1；
[0028]优选地，步骤(1)所述酯化反应的溶剂为甲苯或二甲苯中的一种或组合；
[0029]优选地，所述酯化反应的温度为90
‑
110℃，反应时间为2
‑
6小时。
[0030]优选地，步骤(2)所述化合物INT
‑
1与亚硝酸钠的摩尔比为1:1
‑
1.1；
[0031]优选地，所述还原反应所使用的还原剂为亚硫酸钠；
[0032]优选地，所述亚硫酸钠与化合物INT
‑
1的摩尔比为3
‑
5:1；
[0033]优选地，所述重氮化反应的温度为
‑
5～5℃，反应时间为0.5
‑
1小时；
[0034]优选地，所述还原反应的温度为70
‑
90℃，反应时间为2
‑
6小时。
[0035]优选地，步骤(3)所述苯肼化合物INT
‑
2与2
‑
[2
‑
(苄氧基)苯基]‑
4H
‑
苯并[e][1,3]恶嗪
‑4‑
酮的摩尔比为1:1
‑
1.05；
[0036]优选地，所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或异丁醇的任意一种或至少两种的组合；
[0037]优选地，所述环合反应的温度为50
‑
100℃，反应时间为3
‑
12小时。
[0038]优选地，步骤(4)所述催化氢化脱保护反应为将化合物INT
‑
3在钯炭作为催化剂的情况下与氢气进行反应，得到化合物INT
‑
4；
[0039]优选地，步骤(4)所述催化氢化脱保护反应的溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的任意一种或至少两种；
[0040]优选地，所述催化氢化脱保护反应的温度为30
‑
60℃，时间为6
‑
12小时；
[0041]优选地，步骤(4)所述催化氢化脱保护反应在常压下进行。
[0042]优选地，步骤(5)所述四丁基氟化铵与化合物INT
‑
4的摩尔比为2
‑
5:1；
[0043]优选地，步骤(5)所述脱保护反应的溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4
‑
二氧六
环或乙腈中的任意一种或至少两种的组合；
[0044]优选地，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)对氨基苯甲酸与2
‑
三甲硅基乙醇进行酯化反应，得到化合物INT
‑
1：(2)化合物INT
‑
1与亚硝酸钠在酸性水溶液体系中，进行重氮化反应，生成重氮盐中间体，其进行还原反应，得到苯肼化合物INT
‑
2：(3)苯肼化合物INT
‑
2与2
‑
[2
‑
(苄氧基)苯基]
‑
4H
‑
苯并[e][1,3]恶嗪
‑4‑
酮在溶剂体系中进行环合反应，得到化合物INT
‑
3：(4)化合物INT
‑
3进行催化氢化脱保护反应，得到化合物INT
‑
4：(5)在四丁基氟化铵存在下，化合物INT
‑
4进行脱保护反应，得到地拉罗司：
2.根据权利要求1所述的一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述对氨基苯甲酸与2
‑
三甲硅基乙醇的摩尔比为1:1.2
‑
1.6；所述酯化反应在磺酸衍生物存在下进行；所述磺酸衍生物为对甲苯磺酸、甲基磺酸、对十二烷基苯磺酸、苯磺酸、2,4,6
‑
三异丙基苯磺酸或间硝基苯磺酸中的任意一种或至少两种的组合；所述磺酸衍生物与对氨基苯甲酸的摩尔比为0.005
‑
0.05:1；步骤(1)所述酯化反应的溶剂为甲苯或二甲苯中的一种或组合；所述酯化反应的温度为90
‑
110℃，反应时间为2
‑
6小时。3.根据权利要求1和/或2所述的一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物INT
‑
1与亚硝酸钠的摩尔比为1:1
‑
1.1；所述还原反应所使用的还原剂为亚硫酸钠；所述亚硫酸钠与化合物INT
‑
1的摩尔比为3
‑
5:1；所述重氮化反应的温度为
‑
5～5℃，反应时间为0.5
‑
1小时；所述还原反应的温度为70
‑
90℃，反应时间为2
‑
6小时。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的一种地拉罗司的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述苯肼化合物INT
‑
2与2
‑
[2
‑
(苄氧基)苯基]
‑
4H
‑
苯并[e][1,3]恶嗪
‑4‑
酮的摩尔比为1:1
‑
1.05；所述溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或异丁醇的任意一种或至少两种的组合；所述环合反应的温度为50
‑
100℃，反应时间为3
‑
12小时。5.根据权利要求1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：林开朝，田家林，张建国，林强，
申请(专利权)人：湖南欧亚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：