一种S-利卡西平的回收方法技术

本发明专利技术公开了一种S

【技术实现步骤摘要】
一种S
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利卡西平的回收方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，尤其是一种S
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利卡西平的回收方法。

技术介绍

[0002]醋酸艾司利卡西平酯(Eslicarbazepine acetate),CAS号：236395
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5。是用于治疗最常见的部分发作性癫痫。葡萄牙Bial制药公司是醋酸艾司利卡西平原研厂家。本品是为提高卡马西平(CBZ)和奥卡西平(OXC)的疗效、改善其耐受性而开发的抗癫痫新药，为CBZ类第3代药物S
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利卡西平的前药、OXC的活性代谢物。它是一种新型的钠离子通道阻滞剂，特异性的作用于离子通道，阻止其返回活性状态从而降低其反复活化频率。适应症是用于治疗最常见的部分发作性癫痫。由于卡马西平在治疗过程中容易产生毒性代谢产物而导致出现严重的副作用，而奥卡西平虽能降低副作用的严重性，但药物疗效却明显降低。相对而言，醋酸艾司利卡西平能够有效治疗各种病症如癫痫和情感性脑功能障碍，以及退行性和缺血后疾病中的疼痛和神经功能交替；同时治疗过程中代谢的毒性代谢物较低，而药物疗效也不会降低。
[0003]S
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利卡西平是醋酸艾司利卡西平的关键中间体，S
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利卡西平的质量及生产成本将直接决定了醋酸艾司利卡西平物料质量及成本。
[0004]醋酸艾司利卡西平的工业化生产路线主要有两条:路线一是以奥卡西平为起始原料，与硼氢化钠反应得到利卡西平，经手性拆分、水解、酰化成酯得到醋酸艾司利卡西平。
[0005][0006]路线一 手性拆分制备醋酸艾司利卡西平合成路线
[0007]该路线(路线一)是将奥卡西平用硼氢化钠还原为消旋的利卡西平，通过拆分剂拆分获得S
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利卡西平，损失一半原料，成本较高。
[0008]路线二是以奥卡西平为起始原料，经RuCl2不对称还原、酰化成酯得到醋酸艾司利卡西平。
[0009][0010]路线二 不对称还原法制备醋酸艾司利卡西平
[0011]该路线(路线二)是将奥卡西平在高压条件下，采用手性氯化钌为催化剂，加氢还原，直接获得S
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利卡西平，该方法中手性催化剂氯化钌的价格较高，且反应过程中需要采用耐高压的特种设备，工业化成本较高。
[0012]目前本公司采用的生产路线为路线一，为了降低工业化生产成本，本研究团队对路线一的制备工艺路线进行研究。

技术实现思路

[0013]本专利技术要解决的技术问题是：本专利技术提供一种S
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利卡西平的回收方法，奥卡西平通过还原反应制备获得利卡西平，通过手性拆分剂酒石酸酐拆分，获得 S
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利卡西平酒石酸酯直接用于制备目标化合物醋酸艾司利卡西平。分离出的另一半对应的手性化合物R
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利卡西平酒石酸酯，通过水解获得R
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利卡西平，R
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利卡西平通过光延反应(亲核反应，SN2反应)手性翻转化合物获得S
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利卡西平对应的酯，通过水解获得目标化合物S
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利卡西平，进一步与醋酐成酯制备醋酸艾司利卡西平酯，实现S
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利卡西平的回收，从而提高了起始物料奥卡西平的利用率，降低
技术介绍
中醋酸艾司利卡西平合成路线一生产成本高的问题。
[0014]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种S
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利卡西平的回收方法，具体包括以下步骤：
[0015]S1、以奥卡西平为原料，通过还原反应制备获得利卡西平，然后通过手性拆分剂酒石酸酐拆分，制得S
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利卡西平酒石酸酯和R
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利卡西平酒石酸酯；
[0016]S2、拆分后获得的R
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利卡西平酒石酸酯通过碱或者酸水解，获得R
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利卡西平；
[0017]S3、R
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利卡西平在溶剂中，通过三苯基磷与偶氮羧酸酯作用下，与羧酸生成构型翻转的酯；
[0018]S4、构型翻转的酯在酸性或者碱性条件下水解，结晶，干燥，从而获得回收的目标化合物S
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利卡西平。
[0019]进一步地，所述S2中所采用的碱为无机强碱，碱与R
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利卡西平酒石酸酯的摩尔比为(1.1～2.0)：1。
[0020]进一步地，所述S2中所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
[0021]进一步地，所述S2中所用的酸为无机酸，酸与R
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利卡西平酒石酸酯的摩尔比为(1.5～2.5)：1。
[0022]进一步地，所述S2中所用的酸为盐酸或硫酸。
[0023]进一步地，所述S3中所使用的偶氮羧酸酯为偶氮二甲酸二异丙酯或偶氮二甲酸二乙酯，偶氮羧酸酯与R
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利卡西平的摩尔比为(1.0～2.0)：1。
[0024]进一步地，所述S3中所使用的羧酸为含苯环羧酸，羧酸与R
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利卡西平的摩尔比为(1.0～2.0)：1。
[0025]进一步地，所述S3中所使用的羧酸为苯甲酸、对硝基苯甲酸或对甲氧基苯甲酸。
[0026]进一步地，所述S4中所使用的碱为无机碱，碱与构型翻转的酯摩尔比为 (1.5～3.0)：1。
[0027]进一步地，所述S4中所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠。
[0028]本专利技术的有益效果是：本专利技术设计合理，合成方法简单易操作，本专利技术提供了一种从拆分后的R
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利卡西平酒石酸酯回收S
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利卡西平的工艺，回收成本低，污染小；在生产过程中无需复杂的操作，工艺安全性好；提高了制备S
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利卡西平的收率，进而降低了S
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利卡西平的生产成本，按照本
技术实现思路
回收制备的S
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利卡西平，进一步制备得到的醋酸艾司利卡西平酯符合美国药典及内控标准。
具体实施方式
[0029]现在结合实施例对本专利技术作进一步的说明。
[0030]一种S
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利卡西平的回收方法，具体包括以下步骤：
[0031]S1、以奥卡西平为原料，通过还原反应制备获得利卡西平，然后通过手性拆分剂酒石酸酐拆分，制得S
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利卡西平酒石酸酯和R
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利卡西平酒石酸酯；
[0032]S2、拆分后获得的R
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利卡西平酒石酸酯通过碱或者酸水解，获得R
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利卡西平；
[0033]S3、R
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利卡西平在溶剂中，通过三苯基磷与偶氮羧酸酯作用下，与羧酸生成构型翻转的酯；
[0034]S4、构型翻转的酯在酸性或者碱性条件下水解，结晶，干燥，从而获得回收的目标化合物S
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利卡西平。
[0035]这种S
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利卡西平的回收方法的反应路线如本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种S
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利卡西平的回收方法，其特征在于：具体包括以下步骤：S1、以奥卡西平为原料，通过还原反应制备获得利卡西平，然后通过手性拆分剂酒石酸酐拆分，制得S
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利卡西平酒石酸酯和R
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利卡西平酒石酸酯；S2、拆分后获得的R
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利卡西平酒石酸酯通过碱或者酸水解，获得R
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利卡西平；S3、R
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利卡西平在溶剂中，通过三苯基磷与偶氮羧酸酯作用下，与羧酸生成构型翻转的酯；S4、构型翻转的酯在酸性或者碱性条件下水解，结晶，干燥，从而获得回收的目标化合物S
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利卡西平。2.根据权利要求1所述的一种S
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利卡西平的回收方法，其特征在于：所述S2中所采用的碱为无机强碱，碱与R
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利卡西平酒石酸酯的摩尔比为(1.1～2.0)：1。3.根据权利要求2所述的一种S
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利卡西平的回收方法，其特征在于：所述S2中所采用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。4.根据权利要求1所述的一种S
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利卡西平的回收方法，其特征在于：所述S2中所用的酸为无机酸，酸与R
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘可可，卢兵，华任茂，邵留平，刘源，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：