一种高纯度低杂质10-甲氧基亚氨基芪的制备工艺制造技术

本申请公开了一种高纯度低杂质10

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度低杂质10
‑
甲氧基亚氨基芪的制备工艺


[0001]本申请涉及医药化学化工
，尤其是涉及一种高纯度低杂质10
‑
甲氧基亚氨基芪的制备工艺。

技术介绍

[0002]10
‑
甲氧基亚氨基芪，英文名称为10
‑
Methoxy Iminostilbene，又名为10
‑ꢀ
甲氧基
ꢀ‑
5H
‑ꢀ
二苯并[b，f]氮杂
䓬
，CAS号为4698
‑
11
‑
7，分子式为C15H13NO，为淡黄到类白色晶体，是一个化学中间体，可用于制备药物奥卡西平。奥卡西平以独特的抗癫痫机理及确切的疗效和安全性而逐渐成为全球性的一线广谱抗癫痫药物，有较为广阔的市场。
[0003]“中国医药工业杂志，2006，37（7），443
‑
444”利用邻硝基甲苯于甲酸酯和强碱作用下缩合得到2,2
′‑
二（2
‑
硝基苯基）乙烷，还原、磷酸成盐得到2,2
′‑
二（2
‑
氨基苯基）乙烷二磷酸盐，260
‑
300℃高温环合制备10,11
‑
二氢
‑
5H
‑
二苯并[b,f]氮杂，然后经酰氯化、溴代、消除得到5
‑
氯甲酰基亚氨基芪，再经溴加成、甲氧基化、甲酰胺化、水解脱甲基化制备奥卡西平。该方法由邻硝基甲苯制备10
‑
甲氧基亚氨基芪，操作繁琐，环合反应温度高，收率低，产品纯度低，纯化繁琐，三废量大，不适于工业化生产。
[0004]中国专利文献CN101386595A、CN101423496A采用5
‑
氯甲酰基
‑
10,11
‑
二溴亚氨基二苄或10,11
‑
二溴亚氨基二苄为原料，与氢氧化钾或甲醇钾的甲醇溶液作用制备10
‑
甲氧基
‑
5H
‑
二苯并[b,f]氮杂粗品，经精制获得10
‑
甲氧基
‑
5H
‑
二苯并[b,f]氮杂精品，再经氯甲酰化反应、酰胺化反应、水解反应制备奥卡西平。该方法以5
‑
氯甲酰基
‑
10,11
‑
二溴亚氨基二苄或10,11
‑
二溴亚氨基二苄为原料，存在原料价格高，成本高的弊端。
[0005]由于原料药要求的提高，对制备药物的关键中间体的质量要求也越来越高，因此，需要设计一种高纯度低杂质10
‑
甲氧基亚氨基芪的制备工艺。

技术实现思路

[0006]为了解决上述至少一种技术问题，开发一种易操作、反应条件温和、高纯度低杂质的制备方法，本申请提供一种高纯度低杂质10
‑
甲氧基亚氨基芪的制备工艺。
[0007]本申请提供的一种高纯度低杂质10
‑
甲氧基亚氨基芪的制备工艺，包括以下步骤：S1：在溶剂A中，加入2
‑
苄基氨基苯乙腈、缚酸剂以及2
‑
卤代苯腈经取代反应制备化合物Ⅰ，即N
‑
苄基
‑
N
‑2′‑
氰基苯基
‑2‑
氨基苯乙腈；S2：于溶剂B中，在碱1作用下，化合物Ⅰ经分子内缩合反应，然后经水解反应，盐酸酸化得到化合物Ⅱ，即5
‑
苄基
‑
10
‑
氧杂
‑
10,11
‑
二氢
‑
5H
‑
二苯并[b,f]氮杂；S3：于溶剂C中，在碱2作用下，化合物Ⅱ和甲基化试剂经甲基化反应得到化合物Ⅲ，即5
‑
苄基
‑
10
‑
甲氧基亚氨基芪；S4：于溶剂D中，在加氢催化剂作用下，化合物Ⅲ经催化氢解反应脱苄基得到10
‑
甲氧基亚氨基芪。
[0008]可选的，所述步骤S1中，所述溶剂A为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲
基吡咯烷酮、甲苯或氯苯中的一种；所述溶剂A和2
‑
苄基氨基苯乙腈的质量比为（4
‑
16）:1。
[0009]可选的，所述步骤S1中，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钙中的一种，有机碱为三乙胺、三丙胺、三异丙胺或三正丁胺中的一种；所述缚酸剂和2
‑
苄基氨基苯乙腈的摩尔比为（1.0
‑
1.5）:1。
[0010]可选的，所述步骤S1中，所述2
‑
卤代苯腈为2
‑
溴苯腈或2
‑
氯苯腈中的一种；所述2
‑
卤代苯腈和2
‑
苄基氨基苯乙腈的摩尔比为（1.0
‑
1.3）:1。
[0011]可选的，所述步骤S1中，所述取代反应温度为90
‑
110℃。
[0012]可选的，所述步骤S2中，所述溶剂B为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、N,N
‑
二甲基甲酰胺或氯苯中的一种；所述溶剂B和化合物Ⅰ的质量比为（4
‑
12）:1。
[0013]可选的，所述步骤S2中，所述碱1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或氢化钠中的一种；所述碱1和化合物Ⅰ的摩尔比为（1.0
‑
1.5）:1。
[0014]可选的，所述步骤S2中，所述分子内缩合反应温度为30
‑
90℃；所述水解反应温度为40
‑
80℃。
[0015]可选的，所述步骤S2中，所述盐酸酸化为使用质量浓度为30
‑
35％的盐酸酸化至体系pH为2
‑
2.5。
[0016]可选的，所述步骤S3中，所述溶剂C为四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺或甲苯中的一种；所述溶剂C和化合物Ⅱ的质量比为（8
‑
20）:1。
[0017]可选的，所述步骤S3中，所述碱2为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种；所述碱2和化合物Ⅱ的摩尔比为（1.0
‑
1.8）:1。
[0018]可选的，所述步骤S3中，所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、溴甲烷或碘甲烷中的一种；所述甲基化试剂和化合物Ⅱ的摩尔比为（1.5
‑
2.2）:1；所述甲基化反应温度为70
‑
100℃。
[0019]可选的，所述步骤S4中，所述溶本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度低杂质10
‑
甲氧基亚氨基芪的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：S1：在溶剂A中，加入2
‑
苄基氨基苯乙腈、缚酸剂以及2
‑
卤代苯腈经取代反应制备化合物Ⅰ，即N
‑
苄基
‑
N
‑2′‑
氰基苯基
‑2‑
氨基苯乙腈；S2：于溶剂B中，在碱1作用下，化合物Ⅰ经分子内缩合反应，然后经水解反应，盐酸酸化得到化合物Ⅱ，即5
‑
苄基
‑
10
‑
氧杂
‑
10,11
‑
二氢
‑
5H
‑
二苯并[b,f]氮杂；S3：于溶剂C中，在碱2作用下，化合物Ⅱ和甲基化试剂经甲基化反应得到化合物Ⅲ，即5
‑
苄基
‑
10
‑
甲氧基亚氨基芪；S4：于溶剂D中，在加氢催化剂作用下，化合物Ⅲ经催化氢解反应脱苄基得到10
‑
甲氧基亚氨基芪。2.根据权利要求1所述的10
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甲氧基亚氨基芪的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中，所述溶剂A为N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、甲苯或氯苯中的一种；所述溶剂A和2
‑
苄基氨基苯乙腈的质量比为（4
‑
16）:1。3.根据权利要求1所述的10
‑
甲氧基亚氨基芪的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中，所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钙中的一种，有机碱为三乙胺、三丙胺、三异丙胺或三正丁胺中的一种；所述缚酸剂和2
‑
苄基氨基苯乙腈的摩尔比为（1.0
‑
1.5）:1。4.根据权利要求1所述的10
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甲氧基亚氨基芪的制备工艺，其特征在于，所述步骤S1中，所述2
‑
卤代苯腈为2
‑
溴苯腈或2
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氯苯腈中的一种；所述2
‑
卤代苯腈和2
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苄基氨基苯乙腈的摩尔比为（1.0
‑
1.3）:1。5.根据权利要求1所...

【专利技术属性】
技术研发人员：何函蒙，何晨勇，陈斌，
申请(专利权)人：浙江华洋药业有限公司，
类型：发明
国别省市：