一种10-甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种10

【技术实现步骤摘要】
一种10
‑
甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种化合物的制备方法，特别涉及一种10
‑
甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]亚氨基芪化合物是一类重要的化工中间体，广泛应用于医药和化工领域，如亚氨基芪是合成抗癫痫药卡马西平的关键中间体，而10
‑
甲氧基亚氨基芪是抗惊厥药奥卡西平的关键中间体，也是EP记载的奥卡西平的杂质H等。
[0003]10
‑
甲氧基亚氨基芪的制备方法已有文献报道，主要有以下三种方法：
[0004]第一种方法为文献GB943277公开的方法，通过起始原料与碱金属氢氧化物反应后再与碱金属链烷酸盐反应制得。制备路线为：
[0005][0006]此方法中起始原料需要通过多步反应制备，价格昂贵，另外，上述两步反应时间都很长，两步反应的总收率也较低，得到的产品的品质也不高。因此，该方法不适合工业化生产。
[0007]文献CN10102807528A改进了上述中间体中溴原子的引入方法，以亚氨基芪
‑5‑
甲酰氯为原料，与甲醇钠反应后制得亚氨基芪
‑5‑
甲酸甲酯，再与二溴海因和甲醇发生溴代和甲基化反应后再消除制得，原料亚氨基芪
‑5‑
甲酰氯需要通过多步反应制备亚氨基芪后再与剧毒的光气反应制得。因此，该方法也不适合工业化生产。
[0008]第二种方法为文献WO2005096709公开的方法，通过起始原料9,10<br/>‑
二溴亚氨基二苄
‑5‑
甲酰氯与甲醇钠反应制得。制备路线为：
[0009][0010]此方法虽然只需要1步反应，但起始原料9,10
‑
二溴亚氨基二苄
‑5‑
甲酰氯也需要通过多步反应先制得9,10
‑
二溴亚氨基二苄后再与剧毒的光气、溴素等反应制备，起始原料制备复杂，价格昂贵不易得；另外，反应中易生成难以除去的二聚体杂质，目标产物的质量难以保证。
[0011]文献CN101423496对这一方法进行了改进，采用碱金属氢氧化物或者碱金属醇盐在混合溶剂中反应，反应时间有所缩短，收率有所提高，但仍存在反应原料难以制备和易产
生难以除去的二聚体杂质的缺陷。
[0012]第三种方法为文献US2003032800公开的方法，以2
‑
邻甲苯胺基苯甲酸为起始原料，经氯代、氨化后再经取代、缩合关环，然后再甲基化，最后再水解制得。制备路线为：
[0013][0014]该方法在取代和缩合关环反应中两次使用需严格无水和极易燃的正丁基锂，工艺安全性差，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0015]专利技术目的：本专利技术旨在提供一种原料易得、成本低、反应条件温和的10
‑
甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法。
[0016]技术方案：本专利技术所述的10
‑
甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0017](1)化合物II与二卤代乙酸甲酯反应得到化合物III 2,2
‑
二卤
‑
N
‑
苯基
‑
N
‑
芳基乙酰胺化合物；
[0018](2)化合物III在次硫酸氢钠甲醛催化下加热反应，得到化合物IV 3
‑
卤
‑1‑
苯基吲哚啉
‑2‑
酮化合物；
[0019](3)化合物IV在还原剂和催化剂作用下发生还原反应，得到化合物V 3
‑
卤
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
吲哚化合物；
[0020](4)化合物V与甲醇钠发生甲基化反应，得到化合物VI 3
‑
甲氧基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
吲哚化合物；
[0021](5)化合物VI在PPA作用下发生分子内重排反应，得到化合物I10
‑
甲氧基亚氨基芪化合物。
[0022]具体的合成路线如下：
[0023][0024]其中R1为氢、卤素、C1～C6的烷基、C1～C4的卤代烷基或C1～C4的烷氧基；X为Cl、Br或I。
[0025]优选的，步骤(1)中，所述反应在惰性气体氛围中进行，反应温度为20℃～70℃；反应溶剂能溶解原料即可，优选的溶剂为乙酸乙酯；反应物二卤代乙酸甲酯比化合物II过量，优选的二卤代乙酸甲酯与化合物II的物质的量的比为1～1.6∶1。反应过程TLC检测反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比3∶1混合。
[0026]优选的，步骤(2)中，反应温度为40℃～80℃；反应溶剂为DMF和水的混合溶剂，DMF和水的体积比为1～3∶1；次硫酸氢钠甲醛与化合物III的物质的量的比为2～4∶1。反应过程TLC检测反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比4∶1混合。
[0027]优选的，步骤(3)中，所述反应在甲苯中回流反应，所述还原剂为硼氢化钠、氢化铝锂或二异丁基氢化铝，更优选的为价廉的硼氢化钠，其与化合物IV的物质的量的比为1.1～2.5∶1；所述催化剂为含卤素的Lewis酸如氯化锌、三氯化铝、三氯化铁或三氟化硼，更优选的为氯化锌，且其用量为化合物IV物质的量的3～8％。
[0028]步骤(4)为典型的甲基化反应，优选的，反应温度为30～35℃，甲醇钠过量，反应溶剂为甲醇。
[0029]步骤(5)中，反应温度为90℃～130℃，反应保温过夜。
[0030]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下显著优点：(1)提供了一种新的10
‑
甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法，本方法以廉价的二苯胺化合物和二卤代乙酸甲酯为起始原料，通过五步即制备了10
‑
甲氧基亚氨基芪化合物，制备10
‑
甲氧基亚氨基芪总收率可达41％；(2)反应条件温和、生产成本低，操作简单、得到的产品纯度高，底物适应性广。
附图说明
[0031]图1为本专利技术合成路线。
具体实施方式
[0032]下面结合实施例对本专利技术的技术方案作进一步说明。
[0033]实施例1
[0034]化合物III 2,2
‑
二溴
‑
N,N
‑
二苯基乙酰胺的制备：在氮气保护下，将50mmol二苯胺
(化合物II)、50mmol二溴乙酸甲酯和50mL乙酸乙酯加入反应瓶中，搅拌下加热反应体系至50℃，并在此温度下搅拌反应。TLC检测反应进程，展开剂为石油醚和乙酸乙酯以体积比3∶1混合，约4h反应完成后停止加热，冷却至室温，向反应液中加入120mL水和150mL乙酸乙酯，搅拌10min，分液，收集有机层，有机层分别用20mL0.5M稀盐酸和100mL饱和食盐水洗涤，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种10
‑
甲氧基亚氨基芪化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物II与二卤代乙酸甲酯反应得到化合物III 2,2
‑
二卤
‑
N
‑
苯基
‑
N
‑
芳基乙酰胺化合物；(2)化合物III在次硫酸氢钠甲醛催化下加热反应，得到化合物IV 3
‑
卤
‑1‑
苯基吲哚啉
‑2‑
酮化合物；(3)化合物IV在还原剂和催化剂作用下发生还原反应，得到化合物V 3
‑
卤
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
吲哚化合物；(4)化合物V与甲醇钠发生甲基化反应，得到化合物VI 3
‑
甲氧基
‑1‑
苯基
‑
1H
‑
吲哚化合物；(5)化合物VI在PPA作用下发生分子内重排反应，得到化合物I10
‑
甲氧基亚氨基芪化合物；具体的合成路线如下：其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：谭友建，马建波，绍明然，刘浩锋，
申请(专利权)人：山东金吉利新材料有限公司，
类型：发明
国别省市：