一种艾利西平的制备方法技术

本发明专利技术涉及化学物质和药物制备领域，具体为一种艾利西平的制备方法。所述方法由奥卡西平在手性催化剂与氢源存在下反应得到，反应方程式为：其中，手性催化剂可为：R1,R2,R3,R4,R5和R6可分别为氢或甲基；M为Ru、Rh或Ir。Rh或Ir。Rh或Ir。Rh或Ir。

【技术实现步骤摘要】
一种艾利西平的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学物质和药物制备领域，具体涉及一种手性药物的制备。

技术介绍

[0002]艾利西平，又名艾司利卡西平((S)-利卡西平)，英文名称为：Eslicarbazepine，或者S-licarbazepine，CAS号码为104746-04-5，化学名为 S-10-monohydroxy-dihydro-carbamazepin(S-10-单羟基-二氢-卡马西平)，分子式：C
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H
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N2O2，分子量：254.28，结构式如下式所示：
[0003][0004]醋酸艾利西平(Eslicarbazepine acetate)，是一个典型的手性药物，主要治疗癫痫症、中枢和外周神经系统病症、焦虑症、神经病性疼痛和神经病性疼痛相关的病症。
[0005]从报道的文献看，醋酸艾利西平的合成方法为：均先制得艾利西平，再酰化得到成品；因此，在药物的整个开发和制备过程中，艾利西平的合成尤为重要。
[0006]艾利西平，目前常见的制备方法有以下几种：
[0007]方法一：Portela(坡特拉)公司在专利CN02813993.3(专利名称：(S)-(+)
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和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-酰胺的制备方法，申请日期：2002年5月10日)中先以奥卡西平为起始原料，在乙醇/水溶剂中与硼氢化钠发生氢化还原反应，得到利卡西平(即外消旋体)，然后使该外消旋体在吡啶和4-二甲基氨基吡啶存在的条件下，与拆分试剂(2R，3R)-二-O，O'-乙酰基酒石酸酐反应，得到非对映异构体10-O-二-O，O'-乙酰酒石酸半酯，最后经碱性水解得到艾利西平。
[0008]该方法存在如下问题：浪费反应原料，工艺成本高。因为奥卡西平本身就是极昂贵的物质，即使拆分程序效率很高(基于单个非对映异构体约98％收率)，那么要分离出艾利西平也意味着损失约50％的原料。
[0009]方法二：为了提高反应原料的利用率，Portela(坡特拉)公司研究开发了如下工艺，并在专利CN200480019893.9(专利名称：(S)-(+)和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺及其旋光富集混合物的外消旋化方法，申请日：2004年5月11日)中描述：即在反应完成生成艾利西平(即(S)
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利卡西平)后，回收旋光富集的(R)-利卡西平，使其与氯化试剂进行氯化反应，得到氯化物，进而水解得到利卡西平(即外消旋艾利西平)，进而将其重新收入的拆分循环中。
[0010]与方法一相比，该方法的使用提高了反应原料的利用率，但是该方法也存在一些不足，如反应转化率不高，反应步骤繁琐，大量非环境友好有机溶剂的使用，不易工业化应用等。
[0011]方法三：意大利Farchemia公司的专利WO2006056339(专利名称： (S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的制备方法，申请日：2005年11月15日)报道了以5-氰基-10-羟基-10，11-二氧-5H-二苯并 [b，f]氮杂卓为原料，用邻苯二甲酸酐酯化，S-1-苯乙胺拆分得到S-5-氰基-10
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羟基-10，11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂卓，水解得到艾利西平的方法。该工艺使用了相对便宜的拆分试剂(S)-1-苯基乙基胺。但该方法路线长，试剂多，整条路线反应后收率很低。
[0012]方法四：诺华公司在其专利CN200710112634.6(专利名称：制备10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并[b，f]氮杂卓-5-甲酰胺的对映选择性方法及其新晶形，申请日：2003年10月6日)中公开了一种手性合成艾利西平的方法，具体的地说是以奥卡西平为原料，经不对称催化氢化得到艾利西平：该路线需经柱层析进行分离纯化，且所用到的手性催化剂成本很高，还需要继续筛选催化剂。
[0013]方法五：Portela(坡特拉)公司的专利CN200680036421.3(专利名称：奥卡西平的不对称催化还原，申请日：2006年4月21日)报道了用不同于专利 CN200710112634.6(即方法四)的手性催化剂和配体，以奥卡西平为原料一步反应得到艾利西平，转化率99％，ee％＝98％。同样地，缺点为：分离纯化困难；所用反应溶剂为混合溶剂，从而降低了溶剂的回收利用率；反应温度很高，在大于100℃条件下才可进行反应，且催化剂用量较大，所以还需继续筛选催化剂。
[0014]方法六：扬子江药业集团北京海燕药业有限公司的专利 CN201610902158.7(专利名称：醋酸艾司利卡西平的制备方法，申请日：2016年10月17日)公开了奥卡西平在催化剂和氢供体的存在下，以二氯甲烷为溶剂，进行还原反应，反应结束后，35℃～55℃减压浓缩至无馏分，按照3.0～3.5L/kg 的比例向残液中加入水，0℃～10℃下搅拌至固体完全分散，抽滤，滤饼用甲醇-水重结晶，得到S-利卡西平；再与乙酸酐反应，得到醋酸艾司利卡西平粗品；粗品经异丙醇重结晶，得到精制的醋酸艾司利卡西平。该方法的催化剂以4-异丙基甲苯为钌的配体，无论是自制还是购买都相对较贵，而且空间位阻较大，反应效率较低，且收率为77％，没有非常理想。
[0015]鉴于艾利西平良好的药物前景，因此需要开发一种具有选择性好，催化剂用量低，反应转化率高，绿色环保，经济性高的催化剂来合成艾利西平。

技术实现思路

[0016]本专利技术的目的在于应用手性催化剂，由奥卡西平来合成制备单一构型的艾利西平，本专利技术不需要高压加氢设备，安全性高。
[0017]为了实现本专利技术的目的，本专利技术提供了如下技术方案：
[0018]首先，本专利技术提供了一种艾利西平的制备方法，由奥卡西平在手性催化剂与氢源存在下反应得到，反应方程式为：
[0019][0020]其中，手性催化剂可为：
[0021][0022]R1,R2,R3,R4,R5和R6可分别为氢或甲基；M为Ru、Rh或Ir。
[0023]所述氢源为甲酸、甲酸胺、甲酸钠、甲酸钾、异丙醇、仲丁醇、3-戊醇、2
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戊醇。
[0024]另一方面，本专利技术还提供了一种艾利西平的制备方法，包括以下步骤：1) 奥卡西平，手性催化剂与溶剂混合后搅拌5～30分钟；2)加入氢源和碱，回流0.5～3小时；3)待反应体系冷却后，再加入氢源和碱，回流0.5～3小时制备得到。
[0025]其中，手性催化剂可为：
[0026][0027]R1,R2,R3,R4,R5和R6可分别为氢或甲基；M为Ru、Rh或Ir。
[0028]所述氢源为甲酸、甲酸胺、甲酸钠、异丙醇、仲丁醇、3-戊醇、2-戊醇。
[0029]步骤1)所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚、N本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾利西平的制备方法，其特征在于，由奥卡西平在手性催化剂与氢源存在下反应得到，反应方程式为：其中，手性催化剂可为：R1,R2,R3,R4,R5和R6可分别为氢或甲基；M为Ru、Rh或Ir。2.一种艾利西平的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)奥卡西平，手性催化剂与溶剂混合后搅拌5～30分钟；2)加入氢源和碱，回流0.5～3小时；3)待反应体系冷却后，再加入氢源和碱，回流0.5～3小时制备得到。其中，手性催化剂可为：R1,R2,R3,R4,R5和R6可分别为氢或甲基；M为Ru、Rh或Ir。3.根据权利要求1和2所述的制备方法，其中所述氢源为甲酸、甲酸胺、甲酸钠、甲酸钾、异丙醇、仲丁醇...

【专利技术属性】
技术研发人员：于帅，高照波，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：