【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学，特别是涉及布瑞哌唑中间体杂质化合物及其制备方法、用途。
技术介绍
1、布瑞哌唑(brexpiprazole)的化学名称为7-(4-(4-(苯[b]并噻吩-4-基)丁醇)喹啉-2(1h)-酮，其化学结构式如下所示：
2、
3、在多巴胺d2类受体中，d2受体部分激动剂对中脑边缘通路可产生功能性拮抗作用，能有效的改善精神分裂症因d2过度活动引起的阳性症状；对中脑皮层通路可产生功能性激动作用，可改善d2功能低下所引起的阴性症状、认知损害。
4、布瑞哌唑由丹麦灵北制药(许可)和日本大冢制药株式会社共同研发，是一种非典型抗精神病类药物。布瑞哌唑是一种新实验性血清素-多巴胺活动调节剂(sdam)，是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物，除主要具备多巴胺d2受体部分激动作用之外，还具备d3受体部分激动作用、5-ht1a部分受体激动作用和5-ht2a部分受体拮抗作用，是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药，该药除主要具备多巴胺d2受体部分激动作用之外，还具备d3受体部分激动作用、5-ht1a部分受体激动作用和5-ht2a部分受体拮抗作用，是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药。2015年，布瑞哌唑获得fda批准在美国上市，用于治疗重度抑郁症和精神分裂症，2016年获批用于精神分裂症成人患者的维持治疗。2018年，布瑞哌唑获批进入欧洲市场。目前，布瑞哌唑原研药尚未在国内上市。
5、杂质研究是药物研发过程中
技术实现思路
1、鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术的目的在于提供布瑞哌唑中间体杂质化合物及其制备方法、用途，用于解决现有布瑞哌唑合成工艺中容易产生与中间体性质一致的杂质，杂质残留会随着化学反应衍生进入布瑞哌唑成品中，对布瑞哌唑产品的质量产生关键性影响，存在用药安全隐患的问题。
2、为实现上述目的及其他相关目的，本专利技术提供一种杂质化合物，所述杂质化合物的结构式如式i所示：
3、
4、本专利技术还提供了式i所示的杂质化合物作为式iv所示的化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途；
5、
6、优选地，式i所示的杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。
7、本专利技术还提供了式i所示的杂质化合物的制备方法，包括以下步骤：
8、(1)式iv所示的化合物和式vi所示的4-溴代苯并[b]噻吩于第一溶剂中在钯催化剂和配体作用下发生钯催化偶联反应，生成式vii所示的化合物；
9、(2)式vii所示的化合物和二叔丁基二碳酸酯于第二溶剂中在碱性条件下，在催化剂作用下发生亲核取代反应，生成式i所示的杂质化合物；
10、
11、优选地，步骤(1)中：所述第一溶剂选自甲苯和二氯甲烷中的一种或两种。
12、优选地，步骤(1)中：所述钯催化剂选自醋酸钯、氯化钯和三苯基林钯中的一种或多种。优选地，步骤(1)中：所述配体选自1，1，-联萘-2，2，-双二苯膦(binap)和2-二环己基磷-2，，4，，6，，-三异丙基联苯(xphos)中的一种或两种。
13、优选地，步骤(1)中：反应温度为100～120℃，反应时间为12～16h。
14、优选地，步骤(1)中：所述式iv所示的化合物和式vi所示的4-溴代苯并[b]噻吩的反应当量比为1:(1～2)。
15、优选地，步骤(2)中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)。
16、优选地，步骤(2)中：所述第二溶剂为二氯甲烷(dcm)。
17、优选地，步骤(2)中：采用三乙胺提供碱性条件。
18、本专利技术还提供了一种杂质化合物，所述杂质化合物的结构式如式ii所示：
19、
20、本专利技术还提供给了一种式ii所示的杂质化合物作为式iv所示的化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途；
21、
22、优选地，式ii所示的杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。
23、本专利技术还提供了一种式ii所示的杂质化合物的制备方法，4-溴代苯并[b]噻吩和式viii所示的化合物在第三溶剂中在碱性条件下，在钯催化剂和配体作用下，于氧气气氛中发生钯催化偶联反应，生成式ii所示的杂质化合物；
24、
25、优选地，所述第三溶剂为甲苯。
26、优选地，所述式vi所示的4-溴代苯并[b]噻吩和式viii所示的化合物的反应当量比为1:(1.2～1.5)。
27、优选地，反应温度为110～120℃。
28、优选地，采用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯中的一种或多种提供碱性条件；
29、优选地，所述配体选自1，1，-联萘-2，2，-双二苯膦(binap)和2-二环己基磷-2，，4，，6，，-三异丙基联苯(xphos)中的一种或两种。
30、本专利技术还提供了一种杂质化合物，所述杂质化合物的结构式如式iii所示：
31、
32、本专利技术还提供给了一种式iii所示的杂质化合物作为式v所示的化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途；
33、
34、优选地，式iii所示的杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。
35、本专利技术还提供了一种式iii所示的杂质化合物的制备方法，所述式ix所示的化合物和式x所示的化合物在第四溶剂中，在碱性条件下，发生亲核取代反应生成式iii所示的杂质化合物；
36、
37、优选地，反应温度为45～55℃，反应时间为4～5h。
38、优选地，所述第四溶剂选自乙腈、甲醇、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基甲酰胺和水的混合物。更优选地，所述第四溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和水以体积比1：(0.1～0.3)的混合物。
39、优选地，采用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯中的一种或多种提供碱性条件。
40、如上所述，本专利技术的杂质化合物及其制备方法、用途，具有以下有益效果：本专利技术提供了三种结构式的杂质化合物，其可以独立或者任意组合作为中间体对照品用途于布瑞哌唑合成本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.杂质化合物，其特征在于，所述杂质化合物的结构式如式I所示：
2.一种如权利要求1所述的杂质化合物作为式IV所示的化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途；
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：式I所示杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。
4.一种如权利要求1所述的杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述第一溶剂选自甲苯和二氯甲烷中的一种或两种；所述钯催化剂选自醋酸钯、氯化钯和三苯基林钯中的一种或多种；所述配体选自1，1，-联萘-2，2，-双二苯膦和2-二环己基磷-2，，4，，6，，-三异丙基联苯中的一种或两种；反应温度为100～120℃，反应时间为12～16h；所述式IV所示的化合物和式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩的反应当量比为1:(1～2)；
6.杂质化合物，其特征在于，所述杂质化合物的结构式如式II所示：
7.一种如权利要求6所述的杂质化合物作为式IV所示的化合
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：式II所示的杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。
9.一种如权利要求6所述的杂质化合物的制备方法，其特征在于，式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩和式VIII所示的化合物在第三溶剂中在碱性条件下，在钯催化剂和配体作用下，于氧气气氛中发生钯催化偶联反应，生成式II所示的杂质化合物；
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述第三溶剂为甲苯，所述式VI所示的4-溴代苯并[b]噻吩和式VIII所示的化合物的反应当量比为1:(1.2～1.5)；反应温度为110～120℃；采用碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸铯中的一种或多种提供碱性条件；所述配体选自1，1，-联萘-2，2，-双二苯膦和2-二环己基磷-2，，4，，6，，-三异丙基联苯中的一种或两种。
11.杂质化合物，其特征在于，所述杂质化合物的结构式如式III所示：
12.一种如权利要求11所述的杂质化合物作为式V所示的化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途；
13.根据权利要求12所述的用途，其特征在于：式III所示的杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。
14.一种如权利要求11所述的杂质化合物的制备方法，其特征在于，所述式IX所示的化合物和式X所示的化合物在第四溶剂中，在碱性条件下，发生亲核取代反应生成式III所示的杂质化合物；
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，反应温度为45～55℃，反应时间为4～5h；所述第四溶剂选自乙腈、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺和水的混合物；
...【技术特征摘要】
1.杂质化合物，其特征在于，所述杂质化合物的结构式如式i所示：
2.一种如权利要求1所述的杂质化合物作为式iv所示的化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途；
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：式i所示杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。
4.一种如权利要求1所述的杂质化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中：所述第一溶剂选自甲苯和二氯甲烷中的一种或两种；所述钯催化剂选自醋酸钯、氯化钯和三苯基林钯中的一种或多种；所述配体选自1，1，-联萘-2，2，-双二苯膦和2-二环己基磷-2，，4，，6，，-三异丙基联苯中的一种或两种；反应温度为100～120℃，反应时间为12～16h；所述式iv所示的化合物和式vi所示的4-溴代苯并[b]噻吩的反应当量比为1:(1～2)；
6.杂质化合物，其特征在于，所述杂质化合物的结构式如式ii所示：
7.一种如权利要求6所述的杂质化合物作为式iv所示的化合物为原料或者中间体的药物合成工艺中杂质检测对照品的用途；
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：式ii所示的杂质化合物作为布瑞哌唑或其药学上可接受的盐生产过程中的杂质检测对照品的用途。
9.一种如权利要求6所述的杂质化合物的制备方法，其特征在于，式vi所示的4-溴代...
【专利技术属性】
技术研发人员：高立国，李永刚，于露，高世朝，何文涛，王蒙俊，罗斌，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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