【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对映选择性c-h合成，尤其涉及一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法。
技术介绍
1、手性化合物作为医药、农药、香料以及功能材料的前体、中间体或最终产物，在精细化工生产中占有极其重要的地位。研究获取单一对映体化合物方法仍然是当代化学家的首要任务之一。碳杂原子键(c-x)普遍存在于自然界生物分子中，是有机化合物分子结构中最活跃的部分之一，也是合成这些对映体产物基本骨架原材料之一，因此构造c-x键是有机化学家们研究的热点。
2、过渡金属催化的c-h键插入反应不但具有高效、经济的特点，而且为我们从简单易得的原料构筑各种结构复杂的分子提供了简便的方法。在过去的几十年里，越来越多的过渡金属催化剂发展起来并成功的应用于多种c-h键的活化，为c-x键的构筑提供了新的有效方法。
3、然而，目前对c-h键活化的有效方法不多，其活性和选择性调控很困难。因此，发展各种过渡金属催化剂，高效地进行c-h键活化是目前面临的重要挑战。在pd催化c-h键活化反应中存在的主要障碍是需要一个和pd结合的配体，控制其插入c-h键的化学、区域和立体选择性。
4、因此，需要发展一种高收率高选择性的pd催化的不对称c-h活化/c-c偶联反应，通过金属插入来区分手性c-h键。
5、美国文献pd(ii)催化对映选择性c(sp3)-h的活化/交叉偶联反应(yu,j.-q.angew.chem.int.ed.2019,58,2134.)提出了一种pd催化的对映选择性合成方法，使用单保护氨基酸(mpaa)配体
技术实现思路
1、针对现有技术中所存在的不足，本专利技术提供了一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其解决了现有技术中存在的不对称c-h活化/c-c偶联反应中，或是对应选择程度不高，或者是产率受限的问题。
2、根据本专利技术的实施例，一种钯催化对映选择性合成α-手性环丙烷羧酸及其衍生物的方法，以环丙烷羧酸和r0bpin硼酸酯取代物为原料，在配体的作用下反应：
3、所述反应在二价钯催化剂的催化下进行，所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂为极性溶剂，所述反应还包括氧化剂和添加剂，最后在空气气氛下加热反应，经分离纯化获得产物，反应原理方程式如下：
4、
5、其中r0包括芳基、芳基衍生物、烷基、环烷基中的一种基团，且r0基团可与bpin形成r0bpin硼酸酯取代物。
6、优选的，所述二价钯催化剂为pd(oac)2。
7、优选的，所述配体为
8、其中，r选自甲基、甲氧基、硝基、苯基、卤素取代的苯基中的一种。
9、优选的，所述氧化剂为对苯二醌。
10、优选的，所述添加剂为碳酸银和磷酸一氢钾的水溶混合物，碳酸银和磷酸一氢钾的摩尔比为1:1.5。
11、优选的，所述环丙烷羧酸：二价钯催化剂：配体：碳酸银：氧化剂：添加剂的摩尔比为1：0.1：0.2：1.5：2.0：0.5。
12、优选的，所述有机溶剂为叔丁醇，所述反应的反应温度为70-90℃，反应时间为16-20h。
13、优选的，所述配体的制备方法包括以下步骤：在缩合剂、有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱的存在下，具有式2所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物与α-氨基酸发生缩合反应，制备式1所示的化合物，反应式如下：
14、
15、其中，r选自烷基、烷氧基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基中的一种。
16、优选的，所述缩合剂为1,2-二氯乙二酮，所述有机溶剂为二氯甲烷，所述酰化剂为草酰氯，所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺。
17、优选的，所述配体制备的反应时间为5-7小时，反应温度为0℃-室温。
18、本专利技术的技术原理为：现有技术中氮单保护氨基酸(mpaa)手性配体控制的钯催化对映选择性碳氢键官能团化。表明这些mpaa配体以双齿方式与过渡金属配位，氮乙酰基部分充当内部碱基促进碳氢键活化(协同金属去质子化(cmd)机制)。这种相对刚性的金属螯合过渡态，使得mpaa的手性中心可以有效的传递到环钯中间体。虽然mpaa在不对称催化领域已经得到广泛应用，但是它们从没有被以手性螺环配体形式应用到钯催化碳氢键活化中。结合mpaa配体氮酰基部分充当内部碱基促进碳氢键活化这一特性，本专利技术设计合成了氮乙酰保护的手性螺环配体。专利技术人通过对氨基酸骨架结构和n-保护基团的广泛调节和筛选，得到了本专利技术的配体具有优异的产率和对映选择性。利用新合成的配体桥联的pd金属催化剂顺利实现了催化1-苯基吡咯c-h插入反应，合成了一系列含氮的手性杂环，获得了高达90％ee。
19、相比于现有技术，本专利技术具有如下有益效果：
20、1、在空气气氛下，70-90℃环境即可高效反应，制备条件简便易实现；
21、2、因使用了新的手性螺环配体，保留了mpaa配体促进碳氢键活化的功能，同时利用螺环结构控制空间构型，加强了空间选择的一致性，使得本专利技术的配体具有优异的对映选择性；
22、3、本专利技术所使用的配体能够高选择性地促进环丙烷羧酸和硼酸酯取代物的交叉脱氢偶联，同时通过空间结构，有效地抑制两个偶联组分的自偶联，因此在具备产物的高度选择性的同时还具有高收率。
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1.一种钯催化对映选择性合成α-手性环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于，以环丙烷羧酸和R0Bpin硼酸酯取代物为原料，在配体的作用下反应：
2.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述二价钯催化剂为Pd(OAc)2。
3.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述配体为
4.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述氧化剂为对苯二醌。
5.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述添加剂为碳酸银和磷酸一氢钾的水溶混合物，碳酸银和磷酸一氢钾的摩尔比为1:1.5。
6.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述环丙烷羧酸：二价钯催化剂：配体：R0Bpin：氧化剂：添加剂的摩尔比为1：0.1：0.2：1.5：2.0：0.5。
7.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的
8.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述配体的制备方法包括以下步骤：有机溶剂、酰化剂、催化剂、有机碱的存在下，具有式2所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物与α-氨基酸发生缩合反应，制备式1所示的化合物，反应式如下：
9.如权利要求8所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷，所述酰化剂为草酰氯，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺。
10.如权利要求8所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述配体制备的反应时间为5-7小时，反应温度为0℃-室温。
...【技术特征摘要】
1.一种钯催化对映选择性合成α-手性环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于，以环丙烷羧酸和r0bpin硼酸酯取代物为原料，在配体的作用下反应：
2.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述二价钯催化剂为pd(oac)2。
3.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述配体为
4.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述氧化剂为对苯二醌。
5.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述添加剂为碳酸银和磷酸一氢钾的水溶混合物，碳酸银和磷酸一氢钾的摩尔比为1:1.5。
6.如权利要求1所述的一种钯催化对映选择性合成环丙烷羧酸及其衍生物的方法，其特征在于：所述环丙烷羧酸：二价钯催化剂：配体：r0bpin：氧化剂：添加剂的摩尔比为...
【专利技术属性】
技术研发人员：华允宇，周波，徐庭华，严普查，韩晓庆，胡永江，胡小威，李原强，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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