【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化工领域，具体涉及一种格列齐特中间体的制备方法。
技术介绍
1、格列齐特作为第二代磺酰脲类药物，其作用在于调节胰岛细胞表面的离子通道，从而促进胰岛素的合成与分泌，最终实现降低血糖的效果。
2、但是原生产工艺成本较高，同时会产生有毒杂质，因此改进工艺成为该类课题研究的新方向。
3、而对于格列齐特中间体1,2-环戊基二甲醇的制备现有的工艺一般采用1,2-环戊二甲酸先酯化后还原来进行制备，专利（cn 102993080 a）和文献（中国医药工业杂志.2017;48(2):154-156）等都采用此方法，但是此方法中原料1,2-环戊二甲酸价格昂贵且不宜获得，还原剂四氢铝锂价格昂贵且对水敏感，无法实现工业化生产。
技术实现思路
1、针对现有的缺陷和问题，本专利技术提供了一种工艺简单，成本较低且便于操作的1,2-环戊二甲醇的制备方法。
2、本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术提供了一种格列齐特中间体式a-1或式a-2化合物的制备方法，由式vi化合物经还原反应制备，反应方程式为：
4、。
5、进一步地，所述还原反应还原剂为硼类还原剂，可选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠。
6、其中，所述还原反应溶剂为有机溶剂，较优选的为四氢呋喃。
7、其中，所述制备化合物a-1的还原反应中原料化合物vi与溶剂的质量比范围为1：8~9.9。
8、本
9、。
10、进一步地，所述式i-1化合物的制备方法中氢化反应使用的催化剂为pd/c、骨架镍中的一种或多种，较优选的为pd/c；使用的氢源为氢气、甲酸或甲酸铵。
11、其中，所述氢化反应溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂，较优选的为乙酸乙酯。
12、其中，所述氢化反应中原料化合物式a-1化合物与溶剂的质量比范围为1：5~15，较优选的为1：8~9。
13、进一步地，所述式i-2化合物的制备方法中氢化反应步骤包括，式a-2化合物、甲酸、10%pd/c反应制备式i-2化合物。
14、其中，所述氢化反应的反应时间为15~25小时。
15、本专利技术还提供了一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲醇的制备方法，以式ii化合物为起始原料，经过解聚反应、[2+2]环加成、开环、水解反应得到式vi化合物，式vi化合物进一步经过还原、氢化反应或还原、氢化、还原反应得到式i-1化合物，反应式如下：
16、。
17、其中，所述解聚反应的反应温度为100~200℃。
18、其中，所述[2+2]环加成的反应试剂为二氯乙酰氯。
19、其中，所述[2+2]环加成的反应温度为20~30℃，较优选的温度为25~30℃。
20、其中，所述开环反应结束后处理过程为：在0℃下滴加酸调节ph至酸性，滴加完毕后保温析晶2小时，抽滤得到淡黄色固体，固体用石油醚重结晶后干燥得到精品式v化合物2-(二氯甲基)环戊-3-烯-1-羧酸。
21、其中，所述开环反应结束后处理过程中调节ph使用的酸为浓盐酸。
22、其中，所述水解反应的反应温度为50~120℃。
23、本专利技术所用原料价格便宜且来源广泛，并且各步反应条件温和，工艺简单，降低了生产成本，具有很高的应用价值，避免使用原工艺路线中昂贵的高毒性的反应试剂，更适合大规模工业化生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种格列齐特中间体式A-1或式A-2化合物的制备方法，其特征在于，由式VI化合物经还原反应制备，反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由式A-1或式A-2化合物经氢化反应分别进一步制备式I-1化合物或式I-2化合物，
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进一步制备格列齐特中间体1,2-环戊二甲醇式I-1化合物，包括步骤由式VI化合物经还原反应制备式A-2化合物，式A-2化合物经氢化反应进一步制备式I-2化合物，式I-2化合物经还原反应制备式I-1化合物，反应式如下：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式A-1化合物的制备包括，以式II化合物为起始原料，经过解聚反应、[2+2]环加成、开环、水解、还原反应制备得到式A-1化合物，反应式如下：
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述还原反应在还原剂存在的条件下进行，使用的还原剂为硼类还原剂或氢化铝锂。
6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应使用的催化剂为Pd/C、骨架镍，使用的氢源为氢气、甲酸或
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应步骤包括，式A-2化合物、甲酸或甲酸铵、钯碳催化剂/镍催化剂反应制备式I-2化合物。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述氢化反应中原料化合物式A-1化合物与溶剂的质量比范围为1：5~15。
10.一种格列齐特中间体1,2-环戊二甲醇的制备方法，以式II化合物为起始原料，反应式如下：
...【技术特征摘要】
1.一种格列齐特中间体式a-1或式a-2化合物的制备方法，其特征在于，由式vi化合物经还原反应制备，反应方程式为：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，由式a-1或式a-2化合物经氢化反应分别进一步制备式i-1化合物或式i-2化合物，
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，进一步制备格列齐特中间体1,2-环戊二甲醇式i-1化合物，包括步骤由式vi化合物经还原反应制备式a-2化合物，式a-2化合物经氢化反应进一步制备式i-2化合物，式i-2化合物经还原反应制备式i-1化合物，反应式如下：
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，式a-1化合物的制备包括，以式ii化合物为起始原料，经过解聚反应、[2+2]环加成、开环、水解、还原反应制备得到式a-1化合物，反应式如下：
5...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵建宏，梅义将，刘涛，李永刚，于帅，
申请(专利权)人：浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。