Ｎ，Ｎ－（二苯并亚乙三烯）脲的制备方法技术

本发明专利技术为制备Ｎ，Ｎ—（二苯并亚已三烯）脲的方法，是将相应的Ｎ，Ｎ—（二苯并亚已三烯）胺与氰酸经一步反应而制得。Ｃ０９Ｋ１９／３４，Ｇ０２Ｆ１／１３（*该技术在2008年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及N，N-(二苯并亚己三烯)脲的制备方法，特别是1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-甲酰胺，其特征是将相应的N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因(亚氨基芪)与氰酸进行反应。1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-甲酰胺一般称为氨基甲酰吖庚因，作为药剂的活性组分通常是按US-PS2948718用亚氨基芪与光气作用生成1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-甲酰氯，再进一步与氨作用制备的。按比较近期的DE-Al2307174所述方法是将亚氨基与异氰酸乙酰基酯的反应产物1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-(N-乙酰基)甲酰胺进行碱式水解。这些已知的方法都有明显的缺点，它们必须分成两步进行。按OS-PS方法，第一步又需要等摩尔量的剧毒性光气。因此，本专利技术的目的是研究一种制造方法，这种方法只需一步反应就可直接得到1，5-二苯并〔1，5〕吖庚因-5-甲酰胺，以解决至今尚未解决的问题。本专利技术提出的解决办法，就目前所知的亚胺基芪与异氰酸酯反应不生成相应的1，5-二苯并〔b，f〕吖庚因-5-(N-烷基)甲酰胺(DE-Al2307174)、N，N-二芳胺与氯化钠和三氟乙酸在苯中的反应不能用于N，N-(苯并亚丁二烯)-与N，N-(二苯并亚丁二烯)-胺，如吲哚和咔唑(Chem.andInd.1965，pages1428-9)本专利技术的用氰酸以引入5-氨基甲酰基的方法通常是由热解氰脲酸产生的，以银或铜接触用氧氧化甲酰胺，或用酸处理其盐(最好是氰酸钾或氰酸钠)的溶液和或悬浮液。游离态的氰酸是不稳定的，它参加许多聚合反应和自缩合反应，还能迅速加水、醇、胺等，但是其在适合的有机溶剂中的溶液对于本专利技术的目的是足够稳定的。因此本专利技术的反应最好是在有机溶剂中进行，即在有机溶剂或有机溶剂混合物中反应，氰酸最好是以气态吹入反应，最好是与氮、氩之类的惰性气体一起吹入，或用酸处理其盐溶液和/或悬浮液以游离出氰酸，所用的盐最好是氰酸钠或氰酸钾。适合的有机溶剂是那些与异氰酸不发生反应或与仅异氰酸发生缓缓的反应、其产生的不需要的中间体不影响本专利技术反应的溶剂，例如，下面的一些溶剂是适合的溶剂芳烃或芳香脂肪烃，例如苯或甲苯;卤代脂族化合物，例如1，2-二氯甲烷;脂族羧酸及其脂肪酯，例如低级烷烃羧酸(如乙酸)或低级烷烃羧酸低级烷基酯(如乙酸乙酯)以及脂肪醚，例如乙醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃等和它们的混合物。因为氰酸同水、醇、胺类等进行不需要的副反应，所以本专利技术的反应应在基本上对质子呈惰性的条件下进行，即在基本上无水、醇、胺的有机溶剂中进行，同时还要隔除水蒸气。但当混合物进行反应和分离形成的附加产物时是完全可以免除此预防措施的。本专利技术的反应所需要的氰酸必须至少用与N，N-(二苯并亚己三烯)胺等摩尔的量。然而，如需有较好的得率;则用约1.05-约2.5倍摩尔量、最好是约1.25-约2.25倍摩尔量(例如约1.3-约2倍摩尔量)的氰酸，即使用过量约5%-约150%、最好是约25%-约125%(例如过量约30%-约100%)的氰酸。从其盐游离氰酸，是本专利技术的特别最佳优选实施方案，通常用有足够酸性强度的质子酸从氰酸的盐游出离氰酸是适宜的。例如下面的酸是适合的矿酸，如盐酸、硫酸;有机磺酸，如C1-C17烷磺酸或(需要时)卤代-或C1-C4烷基取代的苯磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或对溴苯磺酸;有机羧酸，其在所用溶剂中的酸性强度至少要与甲酸相当，如2-卤代、2，2-二卤代、2，2，2-三卤代C2-C7烷酸(如三氯乙酸)。N，N-(二苯并亚己三烯)胺与氰酸的反应是自发发生的，并有轻微放热反应。反应参数不是关健问题，例如，反应可以均相或非均相(最好)下在约0℃-约120℃的温度范围内进行。但反应可用缓和加热和/或在酸性介质存在下加速并提高反应速度。因而反应最好是在室温(即约20℃)至约100℃的温度范围和在酸性剂存在下进行。后者的参与是起催化作用的，原理上用催化量的酸是足够的，大体上1摩尔N，N-(二苯并亚己三烯)胺用约0.01-0.15当量，例如约0.04-约0.05当量的酸性剂是完全足够的，只有用酸度显然不同的多价酸才有必要注意在非均相反应的情况下可能有酸性盐沉淀出来，阻碍了一些酸的作用。例如当用硫酸时，如使用的酸能使氰酸自其一种盐游离出来且反应是非均相进行的，就有必要用每摩尔N，N-(二苯并亚己三烯)胺达1.5摩尔当量(例如约1.05-约1.4摩尔当量)的硫酸，相当于约0.525-约0.7摩尔，即约5%-约40%过量。很明显，催化酸性剂可以N，N-(二苯并亚己三烯)铵盐的形式存在或加入。适合的酸性剂有为游离氰酸的上述的质子酸;脂族羧酸如C1-C7烷酸(如乙酸)，特别是它们也同时作为溶剂时，若使用其中的氰酸已从其一种盐中游离出来的酸，通常使用较小过量是有益的，即由约0.5%-约10%的过量，例如约1%-5%的用于游离氰酸的酸，但如使用硫酸，由于上述原因，最好是使用约5%-40%的过量，例如约32%过量。在一最佳实施方案中，在N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是亚胺基芪和至少等摩尔当量、特别是约1.75-约2.25倍摩尔量(例如2倍摩尔量)的氰酸钠于甲苯中的悬浮液中，在约20℃-30℃(例如室温至约25℃)下，每摩尔氰酸钠加入约1.005-约1.5摩尔(例如1.02摩尔)的三氯乙酸，即过量约0.5%-约5%(例如过量约2%)的三氯乙酸，将整个混合物加热(如需要，至约40℃-约80℃(例如至约50℃-65℃));或者在N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是亚胺基芪于乙酸里的悬浮液中加入约1.05-约1.40摩尔当量的硫酸(相当于自约0.525摩尔至0.7摩尔)，即过量约5%-约40%的硫酸，然后再加入至少与N，N-(二苯并亚己三烯)胺等摩尔量的氰酸钠，例如每摩尔胺自约1.25-约1.75摩尔(例如约1.60摩尔)的氰酸钠，反应在约10℃-约120℃的温度下进行;或者在异氰酸钠于乙酸乙酯的悬浮液中加入1.02-1.40倍摩尔量(例如约1.05倍)，即1.04-1.06倍摩尔量的氯化氢，即小量过量，最好是2%-10%过量(例如约5%过量)，即4%-6%过量的氯化氢，然后再加入至多与所用氰酸钠等摩尔量的N，N-(二苯并亚己三烯)胺，例如每摩尔氰酸钠低于约5%-约50%摩尔，例如约0.6-0.9摩尔，例如约0.75摩尔的亚胺基芪，反应最好是在约0℃-约80℃的温度下进行，例如在加入胺以后将混合物加热至约40℃-70℃。在另一最佳实施方案中，于N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是亚胺基芪于乙酸的悬浮液中加入至少等当量的，例如约1.25-约1.75倍摩尔量，最好是1.4-1.6倍摩尔量，即例如约25%-约75%，最好是约40%-约60%过量的氰酸，并将整个混合物加热，必要时加热至约25℃-50℃;或者在N，N-(二苯并亚己三烯)胺、特别是亚胺基芪于甲苯、二甲苯、1，1-二氯甲烷或乙酸乙酯中的悬浮液，首先加入约0.01-约0.15倍摩尔量，例如0.01-0.12倍摩尔量，即约1%-约15%摩尔，例如约1%-12%摩尔的氯化氢，然后再加入至少等摩尔当量的，例如约1.25-约1.75倍摩尔量，最好是约1.4-约1.6倍摩尔量，即本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备Ｎ，Ｎ－（二苯并亚已三烯）脲的方法，其特征是将对应的Ｎ，Ｎ－（二苯并亚已三烯）胺与氰酸进行反应。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：乔治埃克林，恩斯特奥夫德海尔，根特科普，贝恩哈得赖茨，屋尔里西弗盖尔，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]