一种醋酸艾斯利卡西平的合成工艺及微反应系统技术方案

本发明专利技术提供了一种醋酸艾斯利卡西平的合成工艺，包括：在有机溶剂中，将式(I)结构的化合物转化成式(II)结构的化合物，然后将式(II)结构的化合物转化成式(III)结构的化合物，再将式(III)结构的化合物转化成醋酸艾斯利卡西平(IV)；其中，本发明专利技术通过添加DMAP大大缩短了反应时间，提高了反应效率，选择异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂能够实现各步反应的连续化，并且本发明专利技术通过选择该路线反应路线，结合优化措施，顺利将其应用于微反应器系统中，在保证了反应收率和产品高ee值的基础上，反应时间缩短了一个数量级，提高了反应的效率，具有很好的工业应用前景。此外，本发明专利技术还提供了一种用于实现醋酸艾斯利卡西平的多步连续化合成的微反应系统。反应系统。反应系统。反应系统。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸艾斯利卡西平的合成工艺及微反应系统


[0001]本专利技术属于药物合成
，尤其涉及一种基于微反应器技术的醋酸艾斯利卡西平的多步连续化合成工艺及微反应系统。

技术介绍

[0002]醋酸艾司利卡西平，又名艾司利卡西平醋酸酯，化学名(S)
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10
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乙酰基
‑
10，11二氢
‑
5H
‑
二
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苯并[b，f]氮杂卓
‑5‑
甲酰胺，结构式如下。其用于伴或不伴继发性全身性发作的成人癫痫患者的部分性发作的辅助治疗，于2009年10月在欧洲首次上市，2013年11月经FDA批准在美国上市，商品名为醋酸艾斯利卡西平，由于该药安全性好，神经精神副作用低，使其具有广阔的市场前景。
[0003][0004]目前，醋酸艾斯利卡西平的合成，工业上均采用间歇釜式反应来制备。如：专利技术专利W02007012793(Al)和CN 101421245 A公布了以奥卡西平为原料，经不对称催化氢化制备醋酸艾司利卡西平的方法，但是该反应方法催化剂用量高，用间歇釜式进行工业放大难以避免传质变差引起的放大效应和出现安全问题。Rakeshwar Bandichhor等(Tetrahedron Letters 54(2013)2841
‑
2844)报道了采用10
‑
甲氧基亚氨基芪为原料，经脱甲基后采用硼烷二甲硫醚溶液和(R)
‑2‑
甲基
‑
CBSr/>‑
恶唑硼烷为还原剂，实现了羰基的手性还原。羟基进行选择性乙酰化后与氯磺酰异腈酸酯反应得到醋酸艾司利卡西平。该合成方法避免了价格昂贵的Ru催化剂，但是反应时间长不利于工业生产。已有的路线存在物料溶解度低和反应效率低的问题，不适于作为连续化生产的路线。
[0005]因此，提供一种高效安全且收率高的醋酸艾斯利卡西平的合成工艺具有重要意义。

技术实现思路

[0006]有鉴于此，本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种手性醋酸艾斯利卡西平的合成工艺，本专利技术提供的合成工艺反应周期短、收率高和过程安全，并且后处理简单，适合连续化大规模生产。
[0007]一方面，本专利技术提供了一种醋酸艾斯利卡西平的合成工艺，包括：
[0008]步骤1，在氢气的存在下，将料液A中的式(I)结构的化合物转化成式(II)结构的化
合物，其中，所述料液A还包括：催化剂f
‑
amphol
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Ir、叔丁醇碱金属盐和有机溶剂；
[0009]步骤2，将步骤1所得式(II)结构的化合物在乙酸酐和三乙胺的存在下，转化成式(III)结构的化合物，以及
[0010]步骤3，将步骤2所得式(III)结构的化合物与氯苯磺酰异氰酸酯反应得到醋酸艾斯利卡西平；
[0011][0012]在一些实施例中，所述催化剂f
‑
amphol
‑
Ir为式(IV)所示结构的配体与Ir(I)金属前体形成的络合物，该络合物可由式(IV)所示结构的配体与Ir(I)金属前体在惰性气氛下于溶解状态下混合反应制得，其中，对所述Ir(I)金属前体没有特殊要求，本领域常规市售的Ir(I)络合物即可，优选地为[Ir(COD)Cl]2，对所述溶解状态下采用的溶剂没有特殊要求，本领域常规市售有机溶剂即可，优选地为醇类溶剂，特别优选为异丙醇。
[0013][0014]在一些实施例中，本专利技术将预先配置的含式(I)结构的化合物、催化剂f
‑
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‑
Ir、叔丁醇碱金属盐和有机溶剂的料液A在氢气条件下进行反应，得到式(II)结构的化合物。
[0015]在一些实施例中，所述叔丁醇碱金属盐优选地为叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；
[0016]在一些实施例中，所述有机溶剂选自异丙醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或其中2种以上溶剂的混合。
[0017]在一些实施例中，所述有机溶剂为异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂。
[0018]在一些实施例中，所述有机溶剂中，异丙醇和二氯甲烷的体积比优选为1∶(0.5～2)，更优选为1∶(1～1.5)。
[0019]在一些实施例中，所述步骤1、步骤2和步骤3的反应依次在所述有机溶剂中连续进行，或者，所述步骤1和步骤2所得反应液不经后处理分别用于各自下一步的反应中。
[0020]在一些实施例中，所述醋酸艾斯利卡西平的合成工艺还包括：将式(I)结构的化合物、f
‑
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‑
Ir，叔丁醇碱金属盐溶于异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂中得到料液A的配置过程。
[0021]在一些实施例中，所述料液A中，式(I)结构的化合物的浓度为0.1～1mol/L，优选为0.5～0.8mol/L。
[0022]在一些实施例中，所述料液A中，式(I)结构的化合物和催化剂的摩尔比为(1000～10000)∶1，优选(2500
‑
5000)∶1。
[0023]在一些实施例中，所述转化成式(II)结构的化合物的反应的温度为60～100℃。
[0024]在一些实施例中，所述转化成式(II)结构的化合物的反应中，氢气的压力为80～100bar。
[0025]在一些实施例中，所述转化成式(II)结构的化合物的反应的时间为4～13min。
[0026]在一些实施例中，所述转化成式(II)结构的化合物的反应经气液分离器后得到含式(II)结构的化合物的反应液X，反应液X无需纯化处理，直接用于下一步转化反应中。
[0027]本专利技术中，所述转化成式(III)结构的化合物的反应，在一些实施例中，所述式(II)结构的化合物与乙酸酐的摩尔比为1∶(1.2～12)，优选为1∶(1.5～2.0)。
[0028]在一些实施例中，所述式(II)结构的化合物与三乙胺的摩尔比为1∶(1.2～4)，优选为1∶(1.5～2.0)。
[0029]在一些实施例中，所述转化成式(III)结构的化合物的反应的温度为25～100℃，优选60～90℃。
[0030]在一些实施例中，所述转化成式(III)结构的化合物的反应的时间为10～300min，优选地为10～60min，更优选地为12～30min，例如12、14、15、16、18min。
[0031]在一些实施例中，所述将式(II)结构的化合物转化成式(III)结构的化合物的反应是指将反应液X与含有乙酸酐和三乙胺的料液B混合反应得到含式(III)结构的化合物的反应液Y。
[0032]在一些实施例中，所述转化成式(III)结构的化合物的反应中或者所述料液B中还包括DMAP。
[0033]在一些实施例中，所述式(II)结构的化合物与DMAP的摩尔比为100∶(2～10)，优选为100∶(5～8)。
[0034]在一些实施例中，所述反应液Y无需纯化处理，直接用于下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种醋酸艾斯利卡西平的合成工艺，包括：步骤1，在氢气的存在下，将料液A中的式(I)结构的化合物转化成式(II)结构的化合物，其中，所述料液A还包括：催化剂f
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Ir、叔丁醇碱金属盐和有机溶剂；步骤2，将步骤1所得式(II)结构的化合物在乙酸酐和三乙胺的存在下或者与含乙酸酐和三乙胺的料液B混合反应，转化成式(III)结构的化合物；以及步骤3，将步骤2所得式(III)结构的化合物与氯苯磺酰异氰酸酯反应转化得到醋酸艾斯利卡西平；其中，所述有机溶剂选自异丙醇、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或其中2种以上溶剂的混合；所述f
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Ir为式(IV)所示结构的配体与Ir(I)金属前体形成的络合物，2.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤1中，所述有机溶剂为异丙醇和二氯甲烷的混合溶剂，且异丙醇和二氯甲烷的体积比为1∶(0.5～2)。3.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤2中，所述转化成式(III)结构的化合物的反应中或者所述料液B中还包括DMAP，且所述式(II)结构的化合物与DMAP的摩尔比为100：(2～10)。4.根据权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺至少满足下列各项之一所述叔丁醇碱金属盐选自叔丁醇锂、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述式(I)结构的化合物在料液A中的浓度为0.1～1mol/L；所述式(I)结构的化合物和所述催化剂的摩尔比为(1000～10000)∶1；所述步骤1中，反应的温度为60～100℃；所述步骤1中，氢气的压力为80～100bar；所述式(II)结构的化合物与三乙胺的摩尔比为1∶(1.2～4)；所述式(II)结构的化合物与乙酸酐的摩尔比为1∶(1.2～12)；所述步骤2中，反应的温度为25～100℃；对氯苯磺酰异氰酸酯和式(III)结构的化合物的摩尔比为(1.5～10)∶1；所述步骤3中，反应的温度为0～25℃。
5.根据权利要求1至4任一项所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤1、步骤2和步骤3的反应依次在所述有机溶剂中连续进行。6.根据权利要求5所述的合成工艺，其特征在于，所述步骤1在第一...

【专利技术属性】
技术研发人员：管凡夫，温佳琳，张绪穆，
申请(专利权)人：南方科技大学，
类型：发明
国别省市：