一种拉科酰胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种拉科酰胺的合成方法。这种合成方法以丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯为起始原料，与苄胺选择性氨解后得到3

【技术实现步骤摘要】
一种拉科酰胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药化工
，尤其是一种治疗癫痫和神经性疼痛的药物拉科酰胺的合成方法。

技术介绍

[0002]拉科酰胺(lacosamide)是由比利时优时比公司(UCB Pharma)的子公司施瓦茨法姆制药公司(Schwarz Pharma)开发的一种新型N
‑
甲基
‑
D
‑
天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂。NMDA受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新一类功能性氨基酸。因此拉科酰胺是具有全新双重机制作用的抗惊厥药物，它可选择性促进钠通道缓慢失活并调节塌陷反应介导蛋白22(CRMP22)，而CRMP22可能减慢甚至阻止癫痫发作以及减轻糖尿病的神经性疼痛。
[0003]拉科酰胺于2008年9月和2009年5月依次获得欧盟和美国FDA批准，用于≥16岁癫痫患者有或无继发性全面发作的部分癫痫发作治疗辅助治疗。
[0004]目前文献报道合成拉科酰胺的方法主要有以下几种：
[0005]以D
‑
丝氨酸为起始物料，经Boc保护，再用硫酸二甲酯进行甲基化，通过氯甲酸酯与酸形成混酸酐，与苄胺进行缩合反应，在盐酸作用下脱Boc保护和醋酸酐进行乙酰化合成拉考沙胺，此路线是经典的合成路线之一，也是目前常用的产业化工艺路线之一，具体路线如下：
[0006][0007]该路线使用了硫酸二甲酯作为甲基化试剂，反应完后需要用大量的酸去中和，产生大量废水；脱保护使用了大量的盐酸，反应完后需要大量的碱去中和，产生大量废水，整个路线以手性氨基酸为起点，成本较高，废水量大，环保以及能源需求高。

技术实现思路

[0008]本专利技术要解决的技术问题是：克服现有技术中之不足，提供一种拉科酰胺的合成方法，该方法使用简单易得的原料，通过Curtius重排构建消旋取代氨基酸，氨基酸通过不对称诱导转化为单一构型，可以有效的将对映异构体转化为目标产物。
[0009]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种拉科酰胺的合成方法，该合成反应路线如下：
[0010][0011]其中：R为甲基或乙基；X为氯、溴或碘。
[0012]进一步地，该合成方法具体包括如下步骤：
[0013]步骤S1、3
‑
(苄基氨基)
‑3‑
氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)的制备：
[0014]将丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯式(Ⅱ)溶于第一溶剂中，加入苄胺，反应完全后，经过后处理，得到3
‑
(苄基氨基)
‑3‑
氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)；上述反应路线如下：
[0015][0016]其中，R为甲基或乙基；
[0017]步骤S2、3
‑
(苄基氨基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑3‑
氧代丙酸式(Ⅳ)的制备：
[0018]将3
‑
(苄基氨基)
‑3‑
氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)溶到第二溶剂中，降温后加入碱，搅拌后加入X
‑
甲基甲基醚，反应完全后，加入酸调节pH值至8～9，有机层加入盐酸继续调节pH值小于1，反应完全，经过后处理得到3
‑
(苄基氨基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑3‑
氧代丙酸式(Ⅳ)；上述反应路线如下：
[0019][0020]其中，X为氯、溴或碘；
[0021]步骤S3、2
‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅴ
)的制备：
[0022]将3
‑
(苄基氨基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑3‑
氧代丙酸式(Ⅳ)加入到第三溶剂中，与叠氮试剂进行Curtius重排，反应完全后，经过后处理得到2
‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅴ
)；上述反应路线如下：
[0023][0024]步骤S4、(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅵ
)的制备：
[0025]将2
‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅴ
)和催化剂醛加入到第四溶剂中，加入手性诱导剂进行不对称诱导转换，反应完全后，经过后处理得到(R)2
‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅵ
)；上述反应路线如下：
[0026][0027]步骤S5、拉科酰胺式(Ⅰ)的制备：
[0028]将(R)2
‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅵ
)加入到第五溶剂中，加入乙酸酐，反应完全后，经过后处理得到拉科酰胺式(Ⅰ)；上述反应路线如下：
[0029][0030]进一步地，所述步骤S1中第一溶剂为甲醇或乙醇；丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯式(Ⅱ)与苄胺的摩尔比为1：1～1：1.2，优选为1：1.01～1：1.15；反应温度为0～40℃，优选为5～35℃。
[0031]进一步地，所述步骤S2中第二溶剂为四氢呋喃或2
‑
甲基四氢呋喃；降温的温度为
‑
5～20℃，优选为
‑
5～10℃；碱为碳酸钾、碳酸铯、钠氢、叔丁醇钠或叔丁醇钾；X
‑
甲基甲基醚与3
‑
(苄基氨基)
‑3‑
氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)的摩尔比为1：1～1.3：1，优选为1.05：1～1.2：1；调节pH值至8～9的酸为盐酸、硫酸、甲酸、乙酸或草酸。
[0032]进一步地，所述步骤S3中第三溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯或DMF(N,N
‑
二甲基甲酰胺)；叠氮试剂为叠氮钠、三甲基硅叠氮或叠氮磷酸二苯酯。
[0033]进一步地，所述步骤S4中第四溶剂为甲醇、乙醇、水或其混合物；醛为苯甲醛或取代苯甲醛；醛与2
‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅴ
)的摩尔比为0.01：1～0.1：1，优选为0.01：1～0.09：1；手性诱导剂为D
‑
酒石酸或D
‑
苹果酸。
[0034]进一步地，所述步骤S5中第五溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇、水和二氯甲烷的一种或几种；反应温度为0～40℃，优选为0～30℃；乙酸酐与(R)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：该合成反应路线如下：其中：R为甲基或乙基；X为氯、溴或碘。2.根据权利要求1所述的一种拉科酰胺的合成方法，其特征在于：该合成方法具体包括如下步骤：步骤S1、3
‑
(苄基氨基)
‑3‑
氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)的制备：将丙二酸叔丁酯甲酯或乙酯式(Ⅱ)溶于第一溶剂中，加入苄胺，反应完全后，经过后处理，得到3
‑
(苄基氨基)
‑3‑
氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)；上述反应路线如下：其中，R为甲基或乙基；步骤S2、3
‑
(苄基氨基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑3‑
氧代丙酸式(Ⅳ)的制备：将3
‑
(苄基氨基)
‑3‑
氧代丙酸叔丁酯式(Ⅲ)溶到第二溶剂中，降温后加入碱，搅拌后加入X
‑
甲基甲基醚，反应完全后，加入酸调节pH值至8～9，有机层加入盐酸继续调节pH值小于1，反应完全，经过后处理得到3
‑
(苄基氨基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑3‑
氧代丙酸式(Ⅳ)；上述反应路线如下：其中，X为氯、溴或碘；步骤S3、2
‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅴ
)的制备：将3
‑
(苄基氨基)
‑2‑
(甲氧基甲基)
‑3‑
氧代丙酸式(Ⅳ)加入到第三溶剂中，与叠氮试剂进行Curtius重排，反应完全后，经过后处理得到2
‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅴ
)；上述反应路线如下：
步骤S4、(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅵ
)的制备：将2
‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺式(
Ⅴ
)和催化剂醛加入到第四溶剂中，加入手性诱导剂进行不对称诱导转换，反应完...

【专利技术属性】
技术研发人员：李鸣海，何健，徐君珊，卢兵，王建，陆琴亚，吴增云，陈敖，
申请(专利权)人：上药康丽常州药业有限公司，
类型：发明
国别省市：