一种合成9-氨基米诺环素硫酸盐的新方法技术

本发明专利技术提供了合成9

【技术实现步骤摘要】
一种合成9
‑
氨基米诺环素硫酸盐的新方法


[0001]本专利技术属于有机合成
，具体地涉及一种合成替加环素重要中间体—9
‑
氨基米诺环素硫酸盐的新方法。

技术介绍

[0002]替加环素，化合物结构：
[0003][0004]CAS：220620
‑
09
‑7[0005]分子式：C29H39N5O8
[0006]分子量：585.64866
[0007]替加环素是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品。适用于18岁以上患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染的治疗，包括复杂性腹腔内感染、复杂皮肤及软组织感染、社区获得性肺炎等。
[0008]合成替加环素通常需要以盐酸米诺环素为起始原料，首先通过硝化反应制备得到9
‑
硝基米诺环素硫酸盐，然后通过还原反应制备得到9
‑
氨基米诺环素硫酸盐，最后与N
‑
叔丁基甘氨酸或N
‑
叔丁基甘氨酰氯进行酰胺缩合得到替加环素。
[0009]然而，通常替加环素合成路线的前两步，即硝化步骤和还原步骤，均需要使用较为危险的方法，硝化反应需要在浓硫酸中加入浓硝酸或硝酸盐制备9
‑
硝基米诺环素硫酸盐，该类反应所使用的物料危害性较大、易放热、有爆炸风险、控制难度大、易产生杂质、环境负担高。第二步反应，还原反应需要钯碳类重金属催化，用氢气进行还原，氢化反应有爆炸风险，同时钯碳类重金属催化剂也较为昂贵，不利于节降工艺成本。例如200680026962.8《替加环素及制备9
‑
氨基米诺环素的方法》、CN102617395A《一种甘氨酰环素类抗生素的制备方法》。
[0010]综上，传统工艺制备替加环素的前两步，即从盐酸米诺环素反应制备9
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氨基米诺环素硫酸盐的步骤具有较高的安全和环保风险，亟需得到改善，提高药物生产企业的安全和环保绩效。
[0011]本专利提出了一种新的合成9
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氨基米诺环素硫酸盐的方法，具有安全、环保、高效、低成本的优点，符合当代绿色化学的理念。

技术实现思路

[0012]本专利技术需要解决的技术问题是提供一种合成替加环素重要中间体—9，氨基米诺环素硫酸盐的新方法，以降低安全环保风险和成本，提高工艺转化到工业化大生产的可行性。
[0013]本专利技术采用的技术方案为：一种合成9
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氨基米诺环素硫酸盐的新方法，包括以下步骤：
[0014]A.硝化反应：将盐酸米诺环素用醋酸溶解，加入硝化剂进行硝化反应，合成9
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硝基米诺环素；
[0015]B.制备9
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硝基米诺环素硫酸盐：向A步骤得到的9
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硝基米诺环素反应液中加入稀硫酸进行转盐，然后通过结晶、抽滤、洗涤、干燥得到9
‑
硝基米诺环素硫酸盐；
[0016]C.还原反应：将9
‑
硝基米诺环素硫酸盐溶于醋酸的水溶液中，加入还原剂进行还原反应，合成9
‑
氨基米诺环素；
[0017]D.制备9
‑
氨基米诺环素硫酸盐：向C步骤得到的9
‑
氨基米诺环素反应液中加入稀硫酸进行转盐，然后通过萃取、结晶、洗涤、干燥得到9
‑
氨基米诺环素硫酸盐。
[0018]进一步地，所述步骤A中硝化反应的温度为
‑
10℃～25℃。
[0019]进一步地，所述步骤A硝化剂为浓硝酸的乙酸酐混合液或五氧化二氮的卤代烃溶液。
[0020]进一步地，所述浓硝酸的乙酸酐混合液由体积比1:1～3的浓硝酸与乙酸酐组成，所述浓硝酸质量分数60％～70％；所述五氧化二氮的卤代烃摩尔浓度1～10mol/L，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷。
[0021]进一步地，所述步骤B的具体操作为：向A步骤得到的9
‑
硝基米诺环素反应液加入10％～20％的稀硫酸，然后加入第一有机溶剂分相，取水相，向水相中加入第二有机溶剂析晶，抽滤，用第二有机溶剂洗涤滤饼，真空干燥得到9
‑
硝基米诺环素硫酸盐。
[0022]进一步地，所述步骤C中的还原剂为锌粉或铁粉，所述锌粉或铁粉与9
‑
硝基米诺环素的当量比4～10:1。
[0023]进一步地，所述C步骤中醋酸水溶液醋酸质量浓度40～80％，9
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硝基米诺环素硫酸盐与所述醋酸水溶液比例为1:10～100g/mL
[0024]进一步地，所述第一有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述第二有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。进一步地，所述步骤D的具体操作为：步骤C反应结束后，将反应液抽滤，并向滤液中加入10％～20％的稀硫酸，然后加入第三有机溶剂分相，取水相，向水相中加入第四有机溶剂析晶，抽滤，用第四有机溶剂洗涤滤饼，真空干燥得到9
‑
氨基米诺环素硫酸盐。
[0025]进一步地，所述第三有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙酸乙酯或乙酸丁酯；所述第四有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或乙腈。
[0026]本专利技术获得的有益效果为：本专利技术摒弃了传统工艺中以浓硫酸硝化，钯碳催化氢气还原的方法，选用了更为绿色环保、成本低廉的反应方式合成9
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氨基米诺环素硫酸盐，大大提高了反应的安全性，降低了成本，提高了工业化大生产的可行性，符合当代绿色化学的工艺理念。
附图说明
[0027]图1为本专利技术合成9
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氨基米诺环素硫酸盐的合成方法流程图；
[0028]图2为实施例1制得的9
‑
硝基米诺环素的反应液液相图；
[0029]图3为实施例1制得的9
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氨基米诺环素的反应液液相图；
[0030]图4为实施例1制得的替加环素成品的液相图。
具体实施方式
[0031]下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。
[0032]实施例1
[0033]A、合成9
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硝基米诺环素：将盐酸米诺环素100g溶于醋酸500mL中，降温至0～5℃，向搅拌的反应液中缓慢滴入65％浓硝酸与醋酸酐体积比1:1的混合液100mL，在此温度下反应，反应1h后，反应结束，反应液如图2所示，9
‑
硝基米诺环素出峰时间为28.684min。
[0034]B、制备9
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硝基米诺环素硫酸盐：A步骤反应结束后，向其中加入20％稀硫酸100mL和二氯甲烷200mL，充分搅拌后分相取水相，向水相中缓慢滴入异丙醇1000mL后养本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成9
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氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：包括以下步骤：A.硝化反应：将盐酸米诺环素用醋酸溶解，加入硝化剂进行硝化反应，合成9
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硝基米诺环素；B.制备9
‑
硝基米诺环素硫酸盐：向A步骤得到的9
‑
硝基米诺环素反应液中加入稀硫酸进行转盐，然后通过结晶、抽滤、洗涤、干燥得到9
‑
硝基米诺环素硫酸盐；C.还原反应：将9
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硝基米诺环素硫酸盐溶于醋酸的水溶液中，加入还原剂进行还原反应，合成9
‑
氨基米诺环素；D.制备9
‑
氨基米诺环素硫酸盐：向C步骤得到的9
‑
氨基米诺环素反应液中加入稀硫酸进行转盐，然后通过萃取、结晶、洗涤、干燥得到9
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氨基米诺环素硫酸盐。2.根据权利要求1所述一种合成9
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氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：所述步骤A中硝化反应的温度为
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10℃～25℃。3.根据权利要求1或2所述一种合成9
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氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：所述步骤A硝化剂为浓硝酸的乙酸酐混合液或五氧化二氮的卤代烃溶液。4.根据权利要求3所述一种合成9
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氨基米诺环素硫酸盐的新方法，其特征在于：所述浓硝酸的乙酸酐混合液由体积比1:1～3的浓硝酸与乙酸酐组成，所述浓硝酸质量分数60％～70％；所述五氧化二氮的卤代烃摩尔浓度1～10mol/L，所述卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳或二氯乙烷。5.根据权利要求1所述一种合成9
‑
氨基米诺环素硫酸盐的新...

【专利技术属性】
技术研发人员：米祥忻，刘萌，马晓雨，
申请(专利权)人：河北圣雪大成制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：