碘普罗胺中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了碘普罗胺中间体的制备方法，包括如下步骤：(I)将化合物2、第一溶剂、甲氧基乙酰氯混合，所述第一溶剂选自DMA和/或DMF；(II)将步骤(I)反应后的体系继续加入缚酸剂、3

【技术实现步骤摘要】
碘普罗胺中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，特别是涉及碘普罗胺中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]造影剂(又称对比剂)，是为增强影像观察效果而注入(或服用)到人体组织或器官的化学制品。这些制品的密度高于或低于周围组织，形成的对比用某些器械显示图像，如X线观察常用的碘制剂、硫酸钡等。
[0003]碘普罗胺是一种新型非离子型低渗性造影剂，动物试验证明其适用于血管造影、脑和腹部CT扫描以及尿道造影等。
[0004]目前已报道多种合成路线和方法可制得碘普罗胺，如美国专利US4364921公开了下述合成路线：
[0005][0006]根据上述反应路线，化合物1即碘普罗胺是通过如下步骤制备的：以化合物2(5-氨基-2,4,6-三碘异酞酰氯)为起始物料，在DMF溶剂中，与甲氧基乙酰氯反应，生成中间体化合物3，再在DMF溶剂中，在碱性物质的存在下，使化合物3依次与3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺式1。然而，在化合物3到化合物4的反应过程中，形成大量的bismer副产物，即化合物5：
[0007][0008]因其结构与碘普罗胺极其相似，大量的bismer副产物的产生为后续纯化得到高纯度的碘普罗胺带来极大难度。
[0009]专利CN110078636A采用上述路线，改用乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚作为反应溶剂，三乙胺缚酸，加入DMAP作为催化剂，制备中间体3过程中通过过滤，母液继续下一步反应，该过程产生大量三乙胺盐酸盐固废。中间体4需经过二次重结晶精制以提高纯度，操作过程比较复杂，且产生难以处理的有机固废。
[0010]韩国专利CN102015624B对上述路线进行了改进，路线如下：
[0011][0012]该路线对中间体4进行了羟基保护，引入新的中间体6，再对中间体6进行重结晶精制，以去除bismer副产物。中间体6与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应后，需要在碱性条件下水解脱去乙酰基得到碘普罗胺。工艺过程比较繁琐，收率较低(化合物2到中间体6的收率为60％左右)。
[0013]韩国专利CN105636933A改变了化合物2到化合物4的反应溶剂：
[0014][0015]将化合物2在1,4-二氧六环中与甲氧基乙酰氯反应，经乙醇、水结晶，过滤、干燥得到化合物3，再在四氢呋喃(或1,4-二氧六环)、异丙醇混合溶剂中与3-氨基-1,2-丙二醇反应，经浓缩，再加入大量的乙酸乙酯/水进行精制，得到化合物4，总收率70％左右，收率较低。该工艺过程比较复杂，且使用了多种有机溶剂，不易回收，不利于商业化生产。
[0016]专利CN105017062A通过引入新的中间体7、8以除去反应过程中产生的bismer副产物：
[0017][0018]化合物3经析晶、萃取、浓缩得到，且在化合物8到化合物1过程中经氢氧化钠水解得到碘普罗胺，工艺过程较繁琐，且化合物2到化合物7总收率仅50％左右。
[0019]可以看出，现有的合成的碘普罗胺方法，存在着会生成较多副产物，操作繁琐复杂，产率低，有机溶剂用量大，路线较长等问题，导致整个制备工艺的人工成本、经济成本均较高，还有待改进。

技术实现思路

[0020]本专利技术主要解决的技术问题是提供一种碘普罗胺中间体的制备方法，能够高效合成碘普罗胺中间体化合物4，工艺简单，产率高。
[0021]为解决上述技术问题，本专利技术采用的一个技术方案是：
[0022]提供一种碘普罗胺中间体的制备方法，包括如下内容：
[0023](I)将化合物2、第一溶剂、甲氧基乙酰氯混合，所述第一溶剂选自DMA和/或DMF，优选DMA；
[0024](II)向步骤(I)反应后的体系继续加入缚酸剂、3-氨基-1,2-丙二醇，反应结束后将反应液加入第三溶剂中析晶，其中，在加入第三溶剂之前或同时向反应液中加入第二溶剂。
[0025]所述碘普罗胺中间体结构式如化合物4所示，具体反应路线如下：
[0026][0027]所述第二溶剂是二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述第三溶剂是H2O。
[0028]在一些实施方案中，步骤(I)和(II)之间没有任何纯化步骤。在一些实施方案中，步骤(I)和(II)之间是连续进行的。
[0029]所述“在第三溶剂之前或同时向反应液中加入第二溶剂”，是指，在本专利技术的步骤(II)中，可以是在步骤(II)最初将第二溶剂与步骤(I)反应后的体系混合再进行后续反应；也可以是在步骤(II)反应结束后，将反应液与第二溶剂混合，再加入第三溶剂析晶；还可以是在步骤(II)的反应期间，向反应液中加入第二溶剂等；还可以预先将第三溶剂和第二溶剂预混合，待步骤(II)反应结束后同时加入；以上方式都可以高产率得到高纯度的化合物4。
[0030]缚酸剂，是指在反应体系中可结合反应中生成的酸性物质，促进反应进行的物质。
[0031]在一些实施方案中，所述第一溶剂：第二溶剂：第三溶剂的体积比为1:3～6:3～6。
[0032]在本专利技术的具体实施方式中，所述第一溶剂：第二溶剂：第三溶剂的体积比为1:4～6:4～6，优选1:4:4。
[0033]在一些实施方案中，所述缚酸剂选自有机碱和/或无机碱。
[0034]在本专利技术中，所述有机碱、无机碱中的“碱”是指碱性的物质，碳酸钠、碳酸钾等盐类物质，属于本专利技术中的所述的无机碱。
[0035]常用作缚酸剂的有机碱有三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠等，常用的无机碱有氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾等。
[0036]在一些实施方案中，所述有机碱选自三乙胺和/或吡啶，更优选为三乙胺，所述无机碱选自碳酸钠和/或碳酸钾。
[0037]在一些实施方案中，所述缚酸剂选自碳酸钠和/或碳酸钾。
[0038]在本专利技术的具体实施方式中，所述化合物2：缚酸剂的摩尔用量比为1：2～3；优选1：2.5。
[0039]所述“1：2～3”，是表示1:2到1:3的范围，其余情况同理。
[0040]在一些实施方案中，所述化合物2：3-氨基-1,2-丙二醇的摩尔用量比为1：1～1.5；优选为1：1～1.3；更优选为1:1.1～1.2。
[0041]在一些实施方案中，3-氨基-1,2-丙二醇是缓慢加入反应体系中的。
[0042]所述缓慢加入，可以是以一定的或不同的加料速度在一段时间内将原料连续缓慢加入(例如缓慢滴加)，也可以是将需加入的原料分为若干份，在一定的时间内分若干次缓慢加入。
[0043]在本专利技术的具体实施方式中，是将3-氨基-1,2-丙二醇滴加入反应液中。
[0044]在一些实施方案中，所述化合物2：甲氧基乙酰氯的摩尔用量比为1：1～2，优选1：1.5。
[0045]在本专利技术的具体实施方式中，所述化合物2：第一溶剂的质量体积比为1g：0.8mL～1.3mL；优选为1g：1.0mL。
[0046]在本专利技术的具体实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘普罗胺中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(I)将化合物2、第一溶剂、甲氧基乙酰氯混合，所述第一溶剂选自DMA和/或DMF，优选DMA；(II)向步骤(I)反应后的体系继续加入缚酸剂、3-氨基-1,2-丙二醇，反应结束后将反应液加入第三溶剂中析晶，其中，在加入第三溶剂之前或同时向反应液中加入第二溶剂；其中所述第二溶剂是二氯甲烷和/或乙酸乙酯；所述第三溶剂是H2O；其中所述碘普罗胺中间体结构式如化合物4所示，具体反应路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(I)和(II)之间是连续进行的。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂：第二溶剂：第三溶剂的体积比为1:3～6:3～6，优选1:4～6:4～6，更优选1:4:4。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自有机碱和/或无机碱；优选地，所述有机碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、醋酸钠中的一种或几种，优选三乙胺和/或吡啶；所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种；优选地，所述缚酸剂选自碳酸钠和/或碳酸钾；优选地，所述化合物2：缚酸剂的摩尔用量比为1：2～3。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述化合物2：3-氨基-1,2-丙二醇的摩尔用量比为1：1～1.5；优选为...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄浩喜，张善军，商国宁，陈祥，胡飞，马青伟，黄金昆，谢德建，苏忠海，
申请(专利权)人：成都西岭源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：