一种高效率的造影剂合成方法及其应用技术

本发明专利技术公开了一种造影剂的高效合成方法，步骤如下：(一)、制备式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的中间体混合物；(二)、分离得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物；(三)、取式(Ⅱ)所示化合物，制备造影剂碘普罗胺；(四)、取式(Ⅲ)所示化合物，制备造影剂碘比醇；和/或，取式(Ⅰ)所示化合物，制备造影剂碘海醇、碘佛醇、碘喷托或者碘克沙醇。本发明专利技术方法通过合成并分离中间体式(Ⅱ)以及式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)，再以此中间体为原料分别制备得到了碘造影剂，有效克服了现有方法需要去除二酰化副产物的问题，有效利用了所有中间体，效率高，实际应用前景良好。

An Efficient Contrast Agent Synthesis Method and Its Application

The invention discloses an efficient synthesis method of contrast agent, which comprises the following steps: (1) a mixture of the compound shown in the preparation formula (II) and the intermediate of the compound shown in formula (I) and/or formula (III); (2) separation of the compound shown in formula (II) and the compound shown in formula (I) and/or formula (III); (3) extraction formula (II) compound shown in the preparation of contrast agent iopromazine; (4) extraction formula (III). The compounds shown are iodol for the preparation of contrast agent; and/or, taking the compounds shown in formula (I), iohexol, iofol, iopentol or ioxanol for the preparation of contrast agent. The method of the invention synthesizes and separates the intermediate form (II), formula (I) and/or form (III), and then uses the intermediate as raw material to prepare iodine contrast agent, effectively overcomes the problem that the existing method needs to remove the by-products of diacylation, effectively utilizes all the intermediates, has high efficiency and good practical application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种高效率的造影剂合成方法及其应用
本专利技术属于造影剂领域，具体涉及一种高效率的造影剂合成方法及其应用。
技术介绍
碘造影剂是一种常见的X射线造影剂，主要用于血管、尿路等体腔的造影，目前主要使用的是非离子型碘造影剂，主要有碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘普罗胺、碘美普尔、碘喷托、碘比醇、碘曲仑、碘克沙醇等。相对于其他非离子型碘造影剂，碘普罗胺具有最低的肾毒性，由德国先灵AG公司开发，商品名为Ultravist。由于其良好的安全性，在全球造影剂市场销售额稳居前列，据THOMSON数据，其2012年全球碘普罗胺的需求量为775.2吨，据拜耳先灵公司2012年财务年报，全球Ultravist销售额为3.24亿欧元，比上一年增长了2.53％，可见其市场需求量巨大。前述列举的造影剂，除碘普罗胺之外，苯环上的两个二羟基丙酰胺基均为对称结构，即两个酰氨基同时被氢或甲基取代，碘普罗胺的两个二羟基丙酰胺基则为不对称结构，其上的酰氨基一个被氢取代，另一个则被甲基取代。正是由于碘普罗胺的两个二羟基丙酰胺基的结构不对称，在合成过程中不可避免的会产生大量二酰化副产物(bismer)1和2，该杂质与碘普罗胺化学结构十分相近，分离纯化非常困难，中国专利CN102351735中明确指出二酰化副产物需要使用大量若干有机溶剂的许多结晶和过滤步骤才能除去，陆悠玲(陆悠玲，碘普罗胺的专利合成路线浅谈，广东化工，2015年第6期)也明确指出，终产品中的二酰化副产物极难分离，需要额外的诸如多步结晶、过树脂柱等纯化步骤，降低了产物收率，产品成本增加。最初的碘普罗胺的制备方法是由美国专利US4364921公开的，有三条路线，其路线一如下：路线一化合物2首先与甲氧基乙酰氯反应，得到化合物3，化合物3再与3-氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物4，化合物4再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺，该路线简洁，尽管专利中给出了每一步的收率分别为74％、74.5％、81％，但是文中并没有给出每一个中间体及碘普罗胺成品的HPLC纯度，也未给出构型比例，因此，不能判断其是否适于药物的工业化生产。并且，专利技术人根据该方法合成碘普罗胺时，同样遇到了二酰化副产物(bismer)难以除去的问题，正如前述文献所公开的情形。故而，本领域通常采取两种方式解决这个问题，一是通过避免二酰化副产物(bismer)的产生；二是通过除去或者降低二酰化副产物(bismer)来达到目的。现有技术中，以避免二酰化副产物的产生为策略的文献有：US4364921公开了第二条及第三条合成路线；路线二：化合物6首先与3-甲氨基1,2-丙二醇反应得到化合物7，化合物7经过乙酰化保护得到化合物8，化合物8经过还原及碘代得到化合物9，化合物9经过氯代反应得到酰氯10，酰氯10再与甲氧基乙酰氯反应得到化合物11，随后再与3-氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物12，化合物12水解得到碘普罗胺。该路线避免了二酰化副产物(bismer)的生成，但是路线较长，中间体不易分离纯化，其中化合物8到化合物9的碘代反应由于反应条件剧烈，可能会产生羟基水解产物，从而使得化合物9到化合物10的氯代反应可能产生羟基氯代副产物，故此，该路线总收率仍然不高，不适合工业化生产。路线三：化合物7甲酯化得到化合物13，化合物13与3-氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物14，随后将4个羟基全部乙酰化得到化合物15，随后再还原及碘代得到化合物50，化合物50再与甲氧基乙酰氯反应得到化合物51，化合物51脱保护得到碘普罗胺。该路线看起来也能够很好的“避免”二酰化副产物(bismer)的生成，但是，在对专利重复中，我们发现，在化合物13到化合物14的反应过程中，会发生酰胺的氨解，最后仍然会生成对称化合物18，且难以分离，从而将二酰化副产物(bismer)带入产品中，并且乙酰基在碘代反应中容易脱保护，造成产物杂乱，影响结晶。酰胺氨解反应方程式如下式所示：所以，路线三不仅不能有效的避免二酰化副产物(bismer)的生成，路线也很长，中间体不易纯化，不适合工业化生产。浙江司太立的王哲等在专利CN102351735中公开了另外一种碘普罗胺的制备方法，他们利用化合物20作为起始原料，将化合物20与甲氧基乙酰氯反应，得到化合物21，随后将乙酰基水解，再氯代得到酰氯化合物4，随后将化合物4与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺。该路线避免了二酰化副产物的生成，但是加上起始原料20的合成，其路线冗长，并且，化合物22在氯代的时候容易生成羟基氯代副产物，仍然不是首选的工业化生产路线。以上“避免”产生二酰化副产物的路线有一个共同点均是将对称的间苯二甲酸官能团非对称化来实现，由于间苯二甲酸的两个羧基其化学环境完全等同，所以，要将其非对称化必然存在收率及纯化的问题，从而不可避免的使得合成路线冗长，总收率偏低。大部分“避免”二酰化副产物生成的路线实际上只是将另一种形式的“二酰化副产物”放在合成工艺路线的前端去除，使得后续路线不产生新的二酰化副产物。以除去或降低二酰化副产物的产生为策略的专利文献主要如下：韩国专利WO2009134030公开了一种除去二酰化副产物的方法，通过引入中间体19，达到去除二酰化副产物的目的，在优化了3-氨基-1,2-丙二醇的用量及将中间体19精制之后，可以去除大量二酰化副产物，但是与专利US4364921相比，其多了一个中间体，导致步骤增加，从而降低了其工业化应用价值，并且，其并未教导通过何种方式纯化中间体19，以及缺少中间体19的HPLC纯度数据。浙江大学陈炜梁在其硕士论文《非离子造影剂碘普罗胺的合成工艺优化》中公开了一条碘普罗胺的合成路线，合成路线如下：由化合物6作为起始原料，在氯化亚砜作用下得到酰氯56，随后利用酰氯与酯的反应活性差异，将化合物56与3-氨基-1,2-丙二醇反应，得到化合物57，然后再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物14，随后在钯碳催化下还原硝基，所得产物不经纯化直接碘代得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物再利用醋酐将羟基乙酰化，得到乙酰化物50，化合物50再与甲氧基乙酰氯反应将氨基酰化，随后用氢氧化钠水解得到碘普罗胺。前述方法是以化合物6为起始原料，先接3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2-丙二醇片段，通过精制将对称取代的二酰化副产物去除后，然后碘代，最后接甲氧基乙酰基的方式合成碘普罗胺，但是专利技术人重复实验发现，首先，化合物6在与氯化亚砜反应过程中，由于长时间加热反应，其中的甲酯官能团很可能被氯代形成酰氯，使非对称化合物变为对称化合物，从而在与3-氨基-1,2-丙二醇反应时生成化合物18，并在后续反应中产生二酰化副产物(bismer)；其次化合物56与3-氨基-1,2-丙二醇反应时，尽管酰氯与酯的反应活性存在较大差异，但是酯也会与胺发生氨解反应，导致化合物18的生成，并在后续反应中产生二酰化副产物(bismer)，经过重复实验也发现，从化合物56到化合物57这一步骤的纯度低，非常难以纯化，为后续反应带来不便；再次，该路线较长，步骤多，增加了大量的时间成本，不适合工业化生产；初始原料化合物6是通过将对称化合物去对称得到的，必然导致了化合物6的合成收率不高，并且化合物6不是一个容易获得的大宗工本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种造影剂中间体的合成方法，其特征在于：步骤如下：取化合物2或者其氨基盐，加入3‐氨基‐1,2‐丙二醇和3‐甲氨基‐1,2‐丙二醇，反应，得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的中间体混合物；所述化合物2的结构式如下：

【技术特征摘要】
2017.06.16 CN 201710458064X1.一种造影剂中间体的合成方法，其特征在于：步骤如下：取化合物2或者其氨基盐，加入3‐氨基‐1,2‐丙二醇和3‐甲氨基‐1,2‐丙二醇，反应，得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的中间体混合物；所述化合物2的结构式如下：式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)如下：2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氨基盐是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：3‐氨基‐1,2‐丙二醇及3‐甲氨基‐1,2‐丙二醇的加料方式为：①：先将化合物2与3‐氨基‐1,2‐丙二醇反应以后，再与3‐甲氨基‐1,2‐丙二醇反应；或，②：先将化合物2与3‐甲氨基‐1,2‐丙二醇反应以后，再与3‐氨基‐1,2‐丙二醇反应；或，③：将3‐氨基‐1,2‐丙二醇与3‐甲氨基‐1,2‐丙二醇一起加入反应体系，同时与化合物2反应。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：反应过程中加入有机碱或无机碱。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述加入碱的量与化合物2的摩尔比大于等于2.0。6.根据权利要求5所述的方法，其特征是：所述碱为：三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、1,8‐二氮杂二环十一碳‐7‐烯、二异丙基环己胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂中的一种或两种以上的组合，优选三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合。7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述加料方式①中，3‐氨基‐1,2‐丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0；3‐甲氨基‐1,2‐丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0；所述加料方式②中，3‐甲氨基‐1,2‐丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0；3‐氨基‐1,2‐丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0；所述加料方式③中，3‐氨基‐1,2‐丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0；3‐甲氨基‐1,2‐丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0。8.根据权利要求7所述的方法，其特征是：所述加料方式①、②、③中，3‐氨基‐1,2‐丙二醇与3‐甲氨基‐1,2‐丙二醇的量之和与化合物2的摩尔比大于等于2.0。9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的溶剂选自N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4‐二氧六环、四氢呋喃、2‐甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N‐甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合；优选地，溶剂选自N,N‐二甲基甲酰胺、N,N‐二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4‐二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N‐甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的温度为‐20℃～200℃，优选‐10℃～150℃。11.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述反应的时间为3～24小时，优选6～24小时。12.根据权利要求1所述的方法，其特征是：所述的中间体混合物由式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物组成，其中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)之一的含量大于等于50％。13.根据权利要求12所述的方法，其特征是：中间体混合物中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的总含量大于等于90％。14.一种中间体混合物，其特征在于：由式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物组成，其中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)之一的含量大于等于50％。15.根据权利要求14所述的中间体混合物，其特征是：式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的总含量大于等于90％。16.一种分离式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的方法，其特征在于：取权利要求1～13任意一项所述方法制备得到的中间体混合物或权利要求14所述的中间体混合物，树脂柱分离，洗脱，收集各组分的洗脱液，浓缩，干燥。17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述树脂选自离子交换树脂、大孔吸附树脂、葡聚糖凝胶中的一种或者多种。18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于：所述离子交换树脂可以是阴离子交换树脂或者阳离子交换树脂，阴离子交换树脂包括强碱性阴离子交换树脂、弱碱性阴离子交换树脂，阳离子交换树脂包括强酸性阳离子交换树脂，弱酸性阳离子交换树脂，大孔吸附树脂包括苯乙烯型大孔吸附树脂、丙烯酸型大孔吸附树脂。19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：洗脱采用的洗脱剂是水、水溶性极性溶剂或者它们的混合物，所述水溶性极性溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1‐丁醇、2‐丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙三醇、1,2‐丙二醇、1,3‐丙二醇、丙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚、丙酮等，优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙酮。20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于：当树脂柱填料是强碱性离子交换树脂时，洗脱剂可以添加弱碱；当树脂柱填料是强酸性离子交换树脂时，洗脱剂可以添加弱酸；所述弱碱可以是碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钾、醋酸钠、甲酸钠、氨水、甲氨、二甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N‐二异丙基乙胺、N,N‐二异丙基环己胺、环己胺、0.1N氢氧化钠水溶液、0.1N氢氧化钾水溶液，优选碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钾、醋酸钠、甲酸钠、氨水、三乙胺、0.1N氢氧化钠水溶液、0.1N氢氧化钾水溶液；所述弱酸可以是甲酸、醋酸、磷酸二氢钠、0.1N盐酸水溶液、0.1N硫酸水溶液、0.1N磷酸水溶液、0.1N氢溴酸水溶液，优选甲酸、醋酸、0.1N盐酸水溶液、0.1N硫酸水溶液、0.1N磷酸水溶液。21.根据权利要求19或20所述的方法，其特征在于：所述洗脱剂中，水溶性极性溶剂的体积占比为0～100％，优选为0～50％。22.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：树脂柱分离时，物料重量与柱体积的百分比范围可选1％～25％，优选5％～20％。23.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：洗脱的速度可选范围为0.5～8柱体积每小时，优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴成龙，黄金昆，龚家福，刘劲菲，刘芍利，孙健，谢德建，
申请(专利权)人：成都西岭源药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51