一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法。该拉考沙胺工艺杂质的制备方法包括如下步骤：将(R)

【技术实现步骤摘要】
一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]拉考沙胺也称拉科酰胺(Lacosamide)，化学名称为(R)
‑2‑
乙酰胺基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺，是德国Schwarz Pharma公司研发的治疗癫痫和神经性疼痛的药物。现有的拉考沙胺大多是采用以下的合成路线：
[0003][0004]以D
‑
丝氨酸为起始原料，经BOC酸酐进行氨基保护反应得到BOC
‑
D
‑
丝氨酸(INT1)，在碱性试剂氢氧化钠的作用下，INT1与硫酸二甲酯在四氢呋喃溶剂中进行甲基化反应得到N
‑
叔丁氧羰基
‑
O
‑
甲基
‑
D
‑
丝氨酸(INT2)，在碱性试剂N
‑
甲基吗啉的作用下，INT2与氯甲酸异丁酯在四氢呋喃溶液中反应生成混合酸酐，然后与苄胺反应得到(R)
‑2‑
叔丁氧羰基氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺(INT3)，INT3经浓盐酸脱保护(得INT4)后与乙酸酐发生N
‑
乙酰基化反应得拉考沙胺粗品，拉考沙胺粗品在乙酸乙酯中用活性炭回流脱色进行精制得到拉考沙胺。
[0005]上述路线中，使用硫酸二甲酯为甲基化试剂进行甲基化的同时可能会将BOC保护的氨基也进行甲基化，所得甲基化杂质参与后续反应会生成欧洲药典中指定需要研究的杂质C，杂质C与拉考沙胺的极性相近，后期不容易除去，应在生产过程和成品检验中予以把控，以保证药品质量和用药安全。但目前尚无市售的杂质C对照品，也没有文献报道该杂质C的制备。因此，研发一种杂质C的制备方法对拉考沙胺原料药或其制剂的质量以及用药安全性具有重要意义。
[0006]
技术实现思路

[0007]鉴于此，本专利技术提供一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法，该制备方法步骤短、操作简单，反应条件温和。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术提供了如下技术方案：
[0009]一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法，包括如下步骤：
[0010]将(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺(INT4)溶于非质子性溶剂中，然后在0
‑
25℃下同时滴加碱性试剂和甲基化试剂，滴加完毕后在0
‑
25℃反应生成中间体1，中间体1经乙酰化生成拉考沙胺工艺杂质(杂质C)；反应式如下：
[0011][0012]其中，所述(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺与所述甲基化试剂的摩尔比为1:0.5
‑
1.5。
[0013]本专利技术提供的拉考沙胺工艺杂质的制备方法，通过限定碱性试剂和甲基化试剂的加入温度及方式、碱性试剂和甲基化试剂加入后的甲基化的反应温度以及(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺与甲基化试剂的摩尔比，各参数之间相互配合，可提高目标产物杂质C的产率，防止如下所示双甲基化杂质变多或者是原料剩余多，导致收率降低。
[0014][0015]本专利技术提供的拉考沙胺工艺杂质的制备方法制得的杂质C收率良好，纯度较高，可以作为杂质对照品，适合大量制备，为拉考沙胺原料药及其制剂的质量控制提供合格、廉价、易得的对照品，既能用于检测拉考沙胺原料药及其制剂的质量，又能用于进一步完善拉考沙胺原料药或其制剂的质量标准，提高了拉考沙胺原料药或其制剂的质量以及用药安全性。
[0016]优选地，所述(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺与所述甲基化试剂的摩尔比为1:1.2。
[0017]优选地，在0
‑
5℃下同时滴加碱性试剂和甲基化试剂，滴加完毕后在0
‑
5℃反应生成中间体1。通过限定碱性试剂和甲基化试剂的滴加温度，并将碱性试剂和甲基化试剂同时滴加，可进一步提高目标产物的收率。
[0018]可选地，中间体1可经纯化后用于后续的乙酰化，或者是将反应生成的中间体1(无需纯化)直接用于后续的乙酰化。
[0019]优选地，将中间体1纯化后再用于后续的乙酰化，可进一步提高乙酰化后目标产物的收率。
[0020]可选地，所述(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺与所述碱性试剂的摩尔比为1:(1.5
‑
3.0)；优选地，所述(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺与所述碱性试剂的摩尔比为1:(1.5
‑
2.0)。
[0021]可选地，所述(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺与所述非质子性溶剂的质量体积比为1g:(5
‑
10)mL。
[0022]通过限定(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺与碱性试剂及非质子性溶剂的用量比，可以保证碱性试剂和溶剂在较小用量的条件下，促进反应进行，提高目标产物的产率和纯度，减少废液的产生，具有较高的经济效益和环境效益。
[0023]可选地，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯和/或碘甲烷；
[0024]所述非质子性溶剂选自四氢呋喃、乙腈和丙酮等中的任一种。
[0025]可选地，所述碱性试剂为质量分数为30％
‑
50％的氢氧化钠溶液或质量分数为30％
‑
50％的氢氧化钾溶液。
[0026]优选地，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯。
[0027]可选地，所述乙酰化包括如下步骤：
[0028]将中间体1溶于有机溶剂中，然后加入乙酰化试剂进行乙酰化反应，反应结束后，经后处理，得拉考沙胺工艺杂质C。
[0029]可选地，所述乙酰化试剂以滴加的方式加入含有所述中间体1的有机溶剂中；优选地，所述滴加过程中体系的温度为5
‑
10℃。
[0030]可选地，所述乙酰化的反应温度为5
‑
10℃。
[0031]可选地，所述中间体1与所述乙酰化试剂的摩尔比为1:(1.0
‑
1.2)。
[0032]可选地，所述中间体1与本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种拉考沙胺工艺杂质的制备方法，包括如下步骤：将(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺溶于非质子性溶剂中，然后在0
‑
25℃下同时滴加碱性试剂和甲基化试剂，滴加完毕后在0
‑
25℃反应生成中间体1，中间体1经乙酰化生成拉考沙胺工艺杂质；反应式如下：其中，所述(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺与所述甲基化试剂的摩尔比为1:0.5
‑
1.5。2.根据权利要求1所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基
‑3‑
甲氧基丙酰胺与所述甲基化试剂的摩尔比为1:1.2。3.根据权利要求1所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法，其特征在于，在0
‑
5℃下同时滴加所述碱性试剂和所述甲基化试剂，滴加完毕后在0
‑
5℃反应生成中间体1。4.根据权利要求1所述的拉考沙胺工艺杂质的制备方法，其特征在于，所述(R)
‑2‑
氨基
‑
N
‑
苄基...

【专利技术属性】
技术研发人员：石红超，孙立杰，张煜玲，张伟，孙朝振，刘森泽，刘思远，
申请(专利权)人：河北广祥制药有限公司，
类型：发明
国别省市：