酰胺化合物的制造方法技术

本发明专利技术的目的在于提供一种制造酰胺化合物的方法。本发明专利技术提供式(1)的纯化酰胺化合物的制造方法和从D－丝氨酸到式(1)的化合物的有效的工业性制造方法，所述式(1)的纯化酰胺化合物的制造方法的特征在于，从包含式(1)的酰胺化合物和相对于式(1)的酰胺化合物1摩尔为2.0摩尔以下的水分的析晶母液中析晶出式(1)的化合物。(1)的化合物。(1)的化合物。

【技术实现步骤摘要】
酰胺化合物的制造方法


[0001]本专利技术涉及一种酰胺化合物的制造方法。

技术介绍

[0002]拉科酰胺为具有阵痛作用和抗痉挛作用的氨基酸衍生物(专利文献1：US5773475)。
[0003]作为拉科酰胺的合成方法，专利文献2中已知有使N－Boc－D－丝氨酸使用甲基化剂和有机锂化合物或者在甲基化剂和相转移催化剂的存在下反应，进行O－甲基化，接着通过N－苄基酰胺化、脱保护、乙酰化而制造的方法。
[0004]专利文献1：US5773475
[0005]专利文献2：日本专利第5128281号公报

技术实现思路

[0006]通过上述专利文献2的方法所制造的经N－苄基酰胺化的化合物的收率未必令人满意，另外，拉科酰胺的析晶收率也未必令人满意。本专利技术提供一种拉科酰胺的经改良的制造方法。
[0007]本专利技术人等为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现通过在拉科酰胺的析晶中调整析晶母液的水分，从而可高效地得到经纯化的目标物。另外，在由D－丝氨酸得到目标物的工序中也发现了改良点，从而完成了下述的拉科酰胺的制造方法。
[0008]本专利技术提供一种拉科酰胺(以下，记为式(1)的酰胺化合物)的制造方法。本专利技术包含以下的项中记载的实施方式，但不限定于这些。
[0009]1.一种式(1)的纯化酰胺化合物的制造方法，其特征在于，从包含式(1)的酰胺化合物和相对于式(1)的酰胺化合物1摩尔为2.0摩尔以下的水分的析晶母液中析晶出式(1)的化合物。(以下，记为“本专利技术的纯化酰胺化合物的制造方法”)。
[0010][0011]2.一种式(1)的纯化酰胺化合物的制造方法，包括：将式(2)的氨基化合物乙酰化而制造前项1所述的式(1)的酰胺化合物的工序，制备包含所生成的式(1)的酰胺化合物和相对于式(1)的酰胺化合物1摩尔为2.0摩尔以下的水分的溶液的工序，以及前项1所述的工序。
[0012][0013]3.一种式(1)的纯化酰胺化合物的制造方法，包括：使盐酸作用于式(3)的化合物
而制造式(2)的氨基化合物的工序，以及前项2所述的工序。
[0014][0015](式中，Boc表示叔丁氧基羰基)
[0016]4.一种上述式(3)的化合物的制造方法，在氯甲酸异丁酯的溶液中滴加式(4)的羧酸化合物、N－甲基吗啉的混合溶液，并进一步加入苄胺。(以下，记为“本专利技术的Boc化酰胺化合物的制造方法”)。
[0017][0018](式中，Boc表示叔丁氧基羰基)
[0019]5.一种式(3)的化合物的制造方法，包括：将四氢呋喃和水作为溶剂，在碱金属氢氧化物的存在下使式(5)的化合物与硫酸二甲酯反应而制造式(4)的化合物的工序，以及前项4所述的工序。(记为“本专利技术的Boc化羧酸化合物的制造方法”)。
[0020][0021](式中，Boc表示叔丁氧基羰基)
[0022][0023](式中，Boc表示叔丁氧基羰基)
[0024][0025](式中，Boc如上所述)
[0026]6.一种式(3)的化合物的制造方法，包括：将D－丝氨酸的氨基进行叔丁氧基羰基化而制造前项5所述的式(5)的化合物的工序，以及前项5的工序。
[0027]7.一种式(1)的纯化酰胺化合物的制造方法，包括：前项4、5或6所述的式(3)的化合物的制造工序，以及前项3所述的工序。
[0028]8.一种前项1所述的析晶母液，包含式(1)的化合物和相对于式(1)的化合物1摩尔为2.0摩尔以下的水。
[0029]根据本专利技术的制造方法，能够高效地纯化目标酰胺化合物，能够制造高品质的目标物。另外，发现一种提高拉科酰胺的制造工序的收率，将多个工序有效地连接的工业上有
利的制造方法。
具体实施方式
[0030]以下，对本专利技术进行详细说明。应予说明，本说明书中“包含(comprise)”还包含“本质上由
…
构成(essentially consist of)”的含义和“仅由
…
构成(consist of)”的含义。
[0031]对以从包含式(1)的酰胺化合物和相对于式(1)的酰胺化合物1摩尔为2.0摩尔以下的水分的析晶母液中晶析出式(1)的化合物为特征的式(1)的纯化酰胺化合物的制造方法(“本专利技术的纯化酰胺化合物的制造方法”)进行说明。析晶中使用的包含式(1)的酰胺化合物的溶液典型地通过如下所述的方法而得到。
[0032]式(1)的化合物例如可以通过将式(2)的化合物乙酰化而制造。乙酰化典型地可使用乙酸酐。从能够有效地作业的观点考虑，在式(2)的化合物与乙酸酐的反应中，优选使用包含化合物(2)的制造工序中得到的式(2)的盐酸盐的水溶液。
[0033]作为反应中使用的溶剂，例如可以使用水、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯系溶剂、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂或它们的混合物作为溶剂。水与乙酸乙酯的混合液为优选的溶剂。
[0034]式(2)的化合物与乙酸酐(Ac2O)的反应可以在氢氧化钠水溶液、碳酸氢钠(NaHCO3)、碳酸氢钾(KHCO3)或它们的混合物的存在下进行。
[0035]反应温度通常为0℃～溶剂的沸点的范围内，20～50℃的范围为优选的温度。
[0036]相对于式(2)的化合物1摩尔，优选使用0.9～2.0摩尔的乙酸酐(Ac2O)，从经济性的观点考虑，更优选1.0～1.1摩尔。通过对反应混合物进行例如分液操作、以及利用碳酸氢钠水、水等的分液清洗操作而除去副生成的无机盐、有机酸盐等，得到包含式(1)的化合物的有机溶剂溶液。
[0037]有机溶剂溶液的水分含量的调整例如可以通过将水与通过分液操作而得到的包含式(1)的化合物的溶液的溶剂一起浓缩除去而实施。水分含量的调整可以使用例如硫酸钠、硫酸镁、分子筛等脱水剂。水分含量的确认例如可以通过卡尔费休滴定法进行测定。水分含量只要相对于式(1)的化合物1摩尔为2.0摩尔以下即可。使用将水分含量调节为上述规定的量的包含式(1)的化合物的有机溶剂溶液来实施析晶。
[0038]作为有机溶剂，例如可以使用乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯等酯系溶剂、甲乙酮、甲基异丁基酮等酮系溶剂或它们的混合物作为溶剂。从效率性的观点考虑，优选使用与将式(2)的化合物乙酰化时的反应中使用的溶剂相同的有机溶剂，乙酸乙酯为优选的溶剂。
[0039]有机溶剂的使用量以整体计相对于式(1)的化合物10重量份，通常为30～100重量份，优选30～50重量份。
[0040]上述有机溶剂的量可以通过浓缩进行调整，也可以进一步将上述有机溶剂馏去到其下限值以下后加入有机溶剂而调整到上述范围。析晶的开始温度通常在40～70℃的范围进行，也可以使用晶种。也可以在上述有机溶剂溶液或从该有机溶剂溶液中析出一部分式(1)的酰胺化合物的析晶浆料混合物中加入相对于式(1)的酰胺化合物的不良溶剂。作为不良溶剂，例如可以使用环己烷、正己烷，优选环己烷。不良溶剂的使用量相本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(1)的纯化酰胺化合物的制造方法，其特征在于，从包含式(1)的酰胺化合物和相对于式(1)的酰胺化合物1摩尔为2.0摩尔以下的水分的析晶母液中析晶出式(1)的化合物，2.一种式(1)的纯化酰胺化合物的制造方法，包括：将式(2)的氨基化合物乙酰化而制造权利要求1所述的式(1)的酰胺化合物的工序，制备包含所生成的式(1)的酰胺化合物和相对于式(1)的酰胺化合物1摩尔为2.0摩尔以下的水分的溶液的工序，以及权利要求1所述的工序；3.一种式(1)的纯化酰胺化合物的制造方法，包括：使盐酸作用于式(3)的化合物而制造式(2)的氨基化合物的工序，以及权利要求2所述的工序；式中，Boc表示叔丁氧基羰基。4.一种权利要求3所述的式(3)的化合物的制造方法，在氯甲酸异丁酯的溶液中滴加式(4)的羧酸化合物、N－甲基吗啉的混合溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：熊泽洋治，大仓优花，松本启秀，
申请(专利权)人：住友化学株式会社，
类型：发明
国别省市：