一种碘帕醇的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种改进的碘帕醇制备工艺，其中酰化剂为非光学纯的2

【技术实现步骤摘要】
一种碘帕醇的制备方法


[0001]本专利技术涉及碘帕醇的制备方法领域，是一种改进的碘帕醇的制备工艺，得到高性能光学纯度的碘帕醇产品。

技术介绍

[0002]碘帕醇,别名碘必乐,化学名:(S)
‑
N，N
′‑
双[2
‑
羟基
‑1‑
(羟甲基)乙基]‑5‑
[(2
‑
羟基
‑1‑
氧化丙基)氨基]‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺，英文名iopamidol。1981年首次在意大利上市,是一种非离子型水溶性造影剂,具有含碘量高,渗透压低,耐受性好,性能稳定等优点；由于能使X射线衰减从而达到造影显像目的,适用于血管内的注射用的X射线造影.临床上碘帕醇用于各种血管造影,如脑血管造影,心血管造影等。
[0003]已知的合成路线包括1)通过5
‑
氨基
‑
N，N
′‑
双[2
‑
羟基
‑1‑
(羟甲基)乙基]‑
2，4，6
‑
三碘
‑
1，3
‑
苯二甲酰胺与(S)
‑2‑
(乙酰氧基)丙酰氯反应引入这一手性基团，碱水解酰基后形成碘帕醇；但会导致羧酰胺基取代基上更具反应性的羟基的优先酰化，从而导致昂贵手性反应物的大量浪费。2)在用2
‑
氨基
‑
1，3
‑
丙二醇酰胺化之前，在5
‑
氨基上引入被保护的手性合成子(S)
‑2‑
(乙酰氧基)丙酰基；但该方法过早引入的手性中心会在后续步骤中因收率的缘故而有较大损失，从而对昂贵的手性原料(S)
‑2‑
(乙酰氧基)丙酰氯(APC)造成浪费。并且上述工艺由于手性原料和羟基酰化的副反应，副产品杂质较多，后续纯化繁琐。
[0004]WO 00/50385，公开了一种提纯方法，通过脱酰反应后用除酸树脂分批处理除去反应中生成的所有的酸；将这样获得的产物的水溶液通过非离子型聚合物吸附树脂而提纯，该提纯工艺所用树脂造价较高，不适用大规模工业化生产，另外，虽然纯化了产品但也额外增加了繁琐的工艺步骤，降低了产率。
[0005]US 2004/0082812则公开了通过将羧酰胺基取代基的羟基转化成任选2
‑
单取代或2，2
‑
二取代的N，K
‑
双(1，3
‑
二噁烷
‑5‑
基)甲酰胺，从而使这些基团在连接(S)
‑2‑
(乙酰氧基)丙酰基的酰化反应中获得保护。
[0006]WO2000050385提供一种制备碘帕醇的方法，该工艺将5
‑
氨基
‑
2，4，6
‑
三碘间苯二甲酰二氯(ATIPA
‑
CI)转化为5
‑
氨基
‑
N，N'
‑
双(1，3
‑
二乙酰氧基
‑2‑
丙基)
‑
2，4，6
‑
三碘间苯二甲酰胺(四乙酰基二酰胺)，方法是首先在三乙胺存在下将ATIPA
‑
CI与2当量的丝醇反应，然后在催化量的二甲氨基吡啶(DMAP)存在下用乙酸酐处理。四乙酰基二酰胺产品很容易通过从水中沉淀分离出来，通常不需要进一步净化。将四乙酰基化合物用2(S)
‑
乙酰氧基丙酰氯处理以提供五乙酰基三酰胺。乙酸基团通过与甲醇中的盐酸进行酯交换反应除去，以提供碘帕醇。用除酸树脂除去酸。使用聚合物吸收树脂除去其它杂质，步骤需要使用大量昂贵的树脂除酸和除杂例如IRA
‑
68、IRA
‑
67、WGR
‑
2等。
[0007]即使不同的方法变体已经公开并用于碘帕醇制备，对于所有合成通用的一种关键试剂仍旧是(S)
‑
2_乙酰氧基丙酰氯，其纯度对于实现最终产物的药典要求是决定性的，虽然可商购获得但是非常昂贵，上述制备途径大部分都相当低效地进行，并且有大量的试剂废弃物。作为造影剂，药典中对碘帕醇纯度要求高，特别是光学纯度；碘帕醇中的R
‑
碘帕醇
含量增加会使碘帕醇注射液黏度升高，进而导致碘帕醇注射液的不良反应增加，因此需控制碘帕醇手性杂质R
‑
碘帕醇含量，微量杂质导致副反应产物多。同时由于该手性试剂合成过程非常繁琐，在后续工艺种，带手性基团的中间体难于保持稳定，大量杂质需要通过后续步骤清除，为了防止外消旋化，在制备过程中需要更严苛的制备条件，尤其在去除保护基团的关键步骤中。

技术实现思路

[0008]针对现有技术存在的问题，本专利技术通过了系统的研究和试验，意外发现可以通过分子筛和催化酰化结合的工艺，有效将特定结构的中间体转换为光学纯化合物，极大简化了工艺流程，减少了副产物生成。另外本专利技术还包括结晶纯化过程，该结晶过程可以和碘帕醇洗脱生产过程结合，具有协同提高纯度的效果。本专利技术通过改变制备工艺，和结晶过程，降低成本，得到更纯的目标产物。反应周期减少，纯度提高。
[0009]本专利技术采用的具体步骤包括：
[0010][0011]式II化合物通过催化酰化反应后，洗脱结晶得到碘帕醇，酰化剂为非光学纯的2
‑
乙酰氧基丙酰氯，特别是可以为外消旋的2
‑
乙酰氧基丙酰氯，或者是(s)2
‑
乙酰氧基丙酰氯与(R)2
‑
乙酰氧基丙酰氯的混合物。
[0012]该反应以分子筛Fe
‑
SBA
‑
15/Al
‑
SBA
‑
15作为催化剂，优选地，分子筛孔径≥0.5nm，更优选≥2nm；其中Fe
‑
SBA
‑
1与Al
‑
SBA
‑
15的重量比优选为2
‑
1：1，以碱作为洗脱液，碱液包括但不限于碳酸氢钠或三乙胺的水溶液，碳酸氢钠水溶液的浓度优选为0.1
‑
10g/ml，三乙胺水溶液的浓度优选为0.01
‑
1g/ml；
[0013]所述Fe
‑
SBA
‑
15为铁负载介孔二氧化硅，又称为铁掺杂SBA
‑
15；
[0014]所述Al
‑
SBA
‑
15为铝负载介孔二氧化硅，又称为铝掺杂SBA
‑
15；
[0015]进一步地，分子筛经过超声焙烧处理，处理步骤包括：将Fe
‑
SBA
‑
1与Al
‑
SBA
‑
15混合后倒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种碘帕醇的制备方法，包括如下步骤：其中式I所示产物为碘帕醇，酰化剂为外消旋的2
‑
乙酰氧基丙酰氯。2.权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以分子筛Fe
‑
SBA
‑
15/Al
‑
SBA
‑
15作为催化剂，分子筛孔径≥0.5nm，其中Fe
‑
SBA
‑
1与Al
‑
SBA
‑
15的重量比2
‑
1：1。3.权利要求1所述的制备方法，其特征在于分子筛经过超声焙烧处理，处理步骤包括：将Fe
‑
SBA
‑
1与Al
‑
SBA
‑
15混合后倒入稀盐酸，超声30
‑
60min，过滤后在250
‑
300℃焙烧即得，其中稀盐酸质量浓度为1％
‑
5％，分子筛与稀盐酸的重量比为1：...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱逸凡，范敏华，殷竞达，周胜军，谢豪，俞永浩，聂良邓，周学来，
申请(专利权)人：海南普利制药股份有限公司浙江普利药业有限公司，
类型：发明
国别省市：