一种高纯格列波脲的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯格列波脲的制备方法；属于化学制药领域；属于化学制药领域。本发明专利技术以樟脑为原料，经过肟化、异构化、还原、酰化、水解和脲化步骤可以实现格列波脲的合成。本发明专利技术的制备方法，反应条件温和，可操作性强，生产周期短。本发明专利技术制得的格列波脲收率与纯度较高，其纯度大于99.5%，且能很好的实现格列波脲的工业生产。的工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯格列波脲的制备方法


[0001]本专利技术属于化学制药领域，具体涉及一种高纯格列波脲的制备方法。

技术介绍

[0002]格列波脲又叫甲磺冰脲，商品名克糖利（glutril），属第二代磺脲类降糖药。克糖利作用强度中等，25mg疗效强于0.5g甲苯磺丁脲。对血中三酰甘油、胆固醇及磷脂均无明显影响，有降低血小板黏附和聚积、抗脂肪分解作用，有利于防治糖尿病血管并发症，适用于用于非胰岛素依赖型糖尿病，对其他磺脲类药物失效者仍可选用。另外磺胺、水杨酸、保泰松、双香豆素等可增强本品作用。
[0003]格列波脲为磺脲类降糖药，它与甲苯磺丁脲、格列吡嗪、格列齐特、格列本脲、格列美脲、格列喹酮等又称为“磺脲类促胰岛素分泌剂”，它们有共同的降糖作用机理，即与胰腺β细胞膜上的磺酰脲受体结合，从而启动胰岛素的分泌来达到降糖的目的，它们的降糖优点各异，但毒副作用都差不多，仅仅是程度的不同而已；另一方面在结构上它们都以苯磺酰脲为主要官能团，其中格列波脲与其他几个格列类药物的区别在于它们各自所包含的基团不同。
[0004]目前为止，关于格列波脲的合成报道还是非常少的，如何高效地实现格列波脲的合成将直接关系到格列波脲的质量控制以及用药的安全性，对于进一步研究该药物的生理活性、毒性以及纯度表征是至关重要的。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种能够得到收率与纯度较高的格列波脲。
[0006]本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：本专利技术的另一目的是一种高纯格列波脲的制备方法，其步骤包括：
‑
由肟类中间体3在氢氧化钠、锌粉条件下制得氨基酮类中间体4；
‑
上述氨基酮类中间体4经氢化铝还原制得氨基醇类中间体5；
‑
上述氨基醇类中间体5在氢氧化钠、二氯甲烷条件下反应，经萃取、浓缩与柱色谱分离得到氨基甲酸酯类中间体6；
‑
将上述氨基甲酸酯类中间体6在碱性条件下加热回流，得到氨基醇7，然后加入TsNCO，经柱色谱分离得到格列波脲；TsNCO，经柱色谱分离得到格列波脲；TsNCO，经柱色谱分离得到格列波脲；。
[0007]本专利技术提供的一种高纯格列波脲，其纯度＞99.5%。
[0008]本专利技术提供的格列波脲的合成路线反应条件温和，易于调控，生产周期短，设计合理，能够制得具有较高的收率与纯度。
[0009]根据本专利技术方法的另一变形形式，肟类中间体3的制备过程为：
樟脑和亚硝酸酯置于四氢呋喃中，在碱性条件下反应，反应完毕，经洗涤、中和、萃取、浓缩后得到肟化后的产物粗品，加水回流，反应完毕后萃取、浓缩，得到异构化肟类中间体3的粗品；其中，肟类中间体3的合成路线如下：。
[0010]需要说明的是，肟类中间体3的制备过程中，亚硝酸酯包含亚硝酸异戊酯；碱性条件所用碱包含氢氧化锂、氢氧化钠、强氧化钾或叔丁醇钾；反应温度为
‑
45~r.t；回流时间为6~36h。
[0011]需要说明的是，肟类中间体3的制备过程中，樟脑、碱与亚硝酸酯的的摩尔比为1：1~2： 1~2。
[0012]根据本专利技术方法的另一变形形式，氨基酮类中间体4的制备过程为：将肟类中间体3粗品，置于
‑
30~
‑
15℃下缓慢滴加氢氧化钠溶液，降温等待温度稳定后，分批加入锌粉，然后自然升温使反应完毕，经萃取、浓缩得到氨基酮类中间体4粗品；其中，氨基酮类中间体4的合成路线如下：。
[0013]需要说明的是，氨基酮类中间体4的制备过程中，肟类中间体3和锌粉的摩尔比为1:1~5。
[0014]需要说明的是，氨基酮类中间体4的制备过程中，氢氧化钠溶液的浓度为1N至饱和溶液；反应温度为
‑
45~r.t；具体优选为
‑
30℃、
‑
25℃、
‑
20℃、
‑
15℃、
‑
10℃、
‑
5℃、0℃、10℃、20℃。
[0015]根据本专利技术方法的另一变形形式，氨基醇类中间体5的制备过程为：将氢化铝锂溶解于乙醚中置于低温中冷却，等待温度稳定后，将氨基酮类中间体4粗品用乙醚溶解，随后慢慢滴加入反应瓶中，加完后静置，自然升温，待反应完毕后，加水淬灭后萃取、浓缩得到氨基醇类中间体5粗品；其中，氨基醇类中间体5的合成路线如下：。
[0016]需要说明的是，氨基醇类中间体5的制备过程中，反应温度为
‑
45~r.t。
[0017]需要说明的是，氨基醇类中间体5的制备过程中，氨基酮类中间体4和氢化铝锂的摩尔比为1：1~5。
[0018]根据本专利技术方法的另一变形形式，氨基甲酸酯类中间体6的制备过程为：
将氨基醇类中间体5粗品置于DME中溶解，然后缓慢滴加氢氧化钠溶液，降温，滴加三光气的二氯甲烷溶液，加完后静置，自然升温，待反应完毕后，加水淬灭后萃取、浓缩得到粗品，通过柱色谱分离得到氨基甲酸酯类中间体6纯品；其中，氨基甲酸酯类中间体6的合成路线如下：。
[0019]需要说明的是，氨基甲酸酯类中间体6的制备过程中，氢氧化钠溶液的浓度为1N至饱和溶液；具体优选为2N、4N、6N、8N；反应温度为
‑
45~r.t。
[0020]需要说明的是，氨基甲酸酯类中间体6的制备过程中，氨基醇类中间体5和三光气的摩尔比为1：0.3~1。
[0021]根据本专利技术方法的另一变形形式，格列波脲的制备过程为：将氨基甲酸酯类中间体6用乙醇和水溶解后，加入碱，加热回流，待反应完毕后，萃取、浓缩得到氨基醇7粗品，溶解在乙腈中并置于低温下，缓慢滴加TsNCO，通过柱色谱分离得到格列波脲的纯品；格列波脲的合成路线如下：。
[0022]需要说明的是，格列波脲的制备过程中，氨基甲酸酯类中间体6和碱的摩尔比为1：1~8；氨基醇7和TsNCO的摩尔比为1：0.5~2。
[0023]需要说明的是，格列波脲的制备过程中，碱包含氢氧化锂、氢氧化钠、强氧化钾、叔丁醇钾；具体优选为叔丁醇钾。
[0024]相对于现有技术，本专利技术的创新点：[1]本专利技术以易购的化工产品为原料，能够快速完成格列波脲的对映体的合成；[2]本专利技术的合成路线反应条件温和，易于调控，生产周期短，设计合理；[3] 本专利技术合成的格列波脲具有较高的收率与纯度；其HPLC纯度大于99.5%。
[0025]因此，本专利技术是一种能够得到收率与纯度较高的格列波脲。
具体实施方式
[0026]下面结合具体实施例对本专利技术作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本专利技术并能予以实施，但所举实施例不作为对本专利技术的限定。
[0027]需要说明的是，除非本专利技术清楚地要求，否则，在整个专利技术中，术语中“包含”、“含有”等被限定为一种包括含义，而不是排除性的或者穷举式的意思；也就是说，是“包括，但不限于”的意思。
[0028]本专利技术提供了一种高纯格列波脲的制备方法，包括以下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯格列波脲的制备方法，所述制备方法包括：
‑
由肟类中间体3在氢氧化钠、锌粉条件下制得氨基酮类中间体4；
‑
所述氨基酮类中间体4经氢化铝还原制得氨基醇类中间体5；
‑
所述氨基醇类中间体5在氢氧化钠、二氯甲烷条件下反应，经萃取、浓缩与柱色谱分离得到氨基甲酸酯类中间体6；
‑
将所述氨基甲酸酯类中间体6在碱性条件下加热回流，得到氨基醇7，然后加入TsNCO，经柱色谱分离得到格列波脲；经柱色谱分离得到格列波脲；经柱色谱分离得到格列波脲；。2.根据权利要求1所述的一种高纯格列波脲的制备方法，其特征是：所述格列波脲的纯度＞99.5%。3.根据权利要求1所述的一种高纯格列波脲的制备方法，其特征是：所述肟类中间体3的制备过程为：樟脑和亚硝酸酯置于四氢呋喃中，在碱性条件下反应，反应完毕，经洗涤、中和、萃取、浓缩后得到肟化后的产物粗品，加水回流，反应完毕后萃取、浓缩，得到异构化肟类中间体3的粗品；所述肟类中间体3的合成路线如下：。4.根据权利要求3所述的一种高纯格列波脲的制备方法，其特征是：所述亚硝酸酯为亚硝酸异戊酯；所述碱性条件所用碱包含氢氧化锂、氢氧化钠、强氧化钾或叔丁醇钾；反应温度为
‑
45~r.t；回流时间为6~36h。5.根据权利要求1所述的一种高纯格列波脲的制备方法，其特征是：所述氨基酮类中间体4的制备过程为：将所述肟类中间体3粗品，置于
‑
30~
‑
15℃下缓慢滴加氢氧化钠溶液，降温等待温度稳...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔红运，张吉，宋保风，
申请(专利权)人：泽升科技广州有限公司，
类型：发明
国别省市：