【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成，具体涉及一种胺类化合物的制备及纯化方法。
技术介绍
1、氘（deuterium），是氢（h）的一种稳定的同位素也被称为重氢，元素符号一般为d或2h。氘原子核由一个质子和一个中子组成，其相对原子量为普通氢的二倍，在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同。即药物分子中的氢被选择性的替换为氘后，一般还会保留原来的生物活性和选择性。
2、氘代药物是将药物分子中的部分氢原子替换成氘原子，药物分子的活性基本保持不变，同时又利用动力学同位素效应，达到改变药物代谢速度或代谢途径的目的，以便提高药物的药代动力学、药效动力学或者降低药物代谢毒性。
3、目前，向化合物中引入氘的途径主要有两种：一是通过与氢进行质子交换，二是通过使用氘代原料合成。氘代烷基胺及其盐是一种应用广泛的有机化工原料，常用作生产医药、农药中间体的合成，其可以作为氘代原料合成氘代药物。目前，氘代烷基胺的制备存在以下问题：1、制备工艺复杂，不利于工业应用；2、成本高，限制了工业应用。
4、由于现有制备氘代烷基胺盐的方法复杂，氘代前体原料昂贵有毒。因此，急需开发一种简便、高效、价廉的制备氘代烷基胺盐的方法。
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种胺类化合物的制备及纯化方法，可以实现高收率低成本的制备氘代甲胺/乙胺盐酸盐，并且可避免多取代副产物的生成。
2、本专利技术为实现上述目的所采取的技术方案为：
3、一种制备胺类化合物的方法，包括：采用双boc（
4、上述串联色谱柱由硅胶柱和活性炭柱串联获得；
5、上述硅胶柱由含苯并噻唑基团的硅胶衍生物装填获得。
6、具体地，上述制备胺类化合物的方法的方法，包括以下步骤：
7、步骤一、氮气氛围下，在-20～25℃将双boc保护的胺加入到四氢呋喃（thf）中，然后加入碱（分两次加入，两次间隔时间为2-3min，单次加入量为碱总量的一半），恒温搅拌0.5-1.5h后，缓慢加入烷基化试剂，继续恒温搅拌0.5-1.5h后，将温度调至室温，通过薄层色谱分析确定反应完成后，在室温下加入水（双boc保护的胺与水的质量体积比为：1g:3-6ml），淬灭反应，然后用乙酸乙酯（ea）萃取3-5次，合并有机层，在无水na2so4上干燥，过滤，旋蒸，浓缩，经过串联色谱柱的分离，制得化合物2；
8、步骤二、在化合物2中加入乙酸乙酯，然后在0-3℃，缓慢加入盐酸溶液，再升温至室温反应，至薄层色谱分析确定反应结束，旋蒸，浓缩，获得胺类化合物。
9、根据本专利技术的实施方式，上述碱选自叔丁醇钾、氨基钠、叔丁醇钠、正丁基锂或氢化钠（nah）中的至少一种；更优选地，上述碱选自氢化钠。
10、根据本专利技术的实施方式，上述烷基化试剂选自tsocd3或cd3cd2ots。
11、根据本专利技术的实施方式，上述烷基化试剂还可以选自氘代硫酸二甲酯、氘代2,2-二甲氧基丙烷、氘代碘甲烷、氘代三氟甲磺酸甲酯、氘代甲磺酸甲酯、氘代碳酸二甲酯、氘代氟磺酸甲酯或氘代重氮甲烷。
12、根据本专利技术的实施方式，上述双boc保护的胺与四氢呋喃的质量体积比为：1g:10-15ml。
13、根据本专利技术的实施方式，上述双boc保护的胺与碱总量的摩尔比为：1:0.8-1.5。
14、根据本专利技术的实施方式，上述双boc保护的胺与烷基化试剂的摩尔比为：1:1-4。
15、根据本专利技术的实施方式，上述步骤二中，化合物2与乙酸乙酯的质量体积比为：1g:10-15ml。
16、根据本专利技术的实施方式，上述步骤二中，化合物2与盐酸溶液的质量体积比为：1g:3-6ml。
17、根据本专利技术的实施方式，上述盐酸溶液的浓度为3.5-4.5mol/l。
18、根据本专利技术的实施方式，上述盐酸溶液中，盐酸溶液的溶剂为六甲基磷酰胺、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺（dmf）、乙酸乙酯或二甲基亚砜；更优选的，上述盐酸溶液的溶剂选自乙酸乙酯。
19、本专利技术还公开了一种cd3cd2ots的制备方法，包括：
20、将氢氧化钠加入到水中（两者质量体积比为：1g:8-13ml），在0-3℃条件下，加入氘代乙醇（cd3cd2od），然后缓慢加入对甲苯磺酰氯（tscl）的四氢呋喃溶液，升至室温，反应15-20h，通过薄层色谱分析确定反应完成后，向反应液中加入乙酸乙酯（cd3cd2od与乙酸乙酯的质量体积比为：1g:7-10ml），搅拌0.5-1h，静置分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，合并的有机相用浓度为0.8-1.2n的稀盐酸洗涤2-5次，饱和碳酸氢钠溶液洗涤2-5次，饱和盐水洗涤2-5次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制得cd3cd2ots。
21、根据本专利技术的实施方式，上述氢氧化钠与cd3cd2od的摩尔比为：1:0.18-0.24。
22、根据本专利技术的实施方式，上述cd3cd2od与tscl的四氢呋喃溶液的质量体积比为：1g:3-6ml。
23、根据本专利技术的实施方式，上述tscl的四氢呋喃溶液中，tscl与四氢呋喃的质量体积比为：1g:1.5-2ml。
24、本专利技术还公开了一种含苯并噻唑基团的硅胶衍生物的制备方法，包括：采用n-环己基-2-苯并噻唑亚磺酰胺与γ-氯丙基三甲氧基硅烷发生取代反应，然后与硅胶发生键合反应，制得含苯并噻唑基团的硅胶衍生物。
25、本专利技术提供了一种含苯并噻唑基团的硅胶衍生物的制备方法，采用n-环己基-2-苯并噻唑亚磺酰胺为改性剂，制得的含苯并噻唑基团的硅胶衍生物用于串联色谱柱的制备，然后再用于化合物2的纯化，使得化合物2具有较高的纯度，从而说明在制备氘代胺类盐酸盐的过程中的杂质较少，进一步提升了胺类化合物的纯度。
26、具体地，上述含苯并噻唑基团的硅胶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
27、步骤一、在硝酸水溶液中加入硅胶，氮气氛围下，加热回流2-4.5h，然后加入盐酸水溶液，室温条件下搅拌反应4-7.5h，过滤，蒸馏水洗涤至中性，然后在145-160℃干燥18-28h，获得活化硅胶；
28、步骤二、氮气氛围下，在n-环己基-2-苯并噻唑亚磺酰胺中加入乙酸乙酯，搅拌混合均匀后，加入γ-氯丙基三甲氧基硅烷，加热回流反应8-16h，减压蒸馏，然后在氮气氛围下，加入到重蒸甲苯中，再加入活化硅胶，加热回流反应10-16h，过滤，乙酸乙酯洗涤3-5次，乙醇洗涤3-5次，去离子水洗涤3-5次，干燥，获得含苯并噻唑基团的硅胶衍生物。
29、根据本专利技术的实施方式，上述硅胶与硝酸水溶液的质量体积比为：1g:3-5.5ml；硝酸水溶液的浓度为45-53wt%。
30、根据本专利技术的实施方式，上述硅胶与盐酸水溶液的质量体积比为：1g:3-5.5ml本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种制备胺类化合物的方法，包括：采用双Boc保护的胺为原料，加入碱，在碱性条件下与烷基化试剂反应，然后采用串联色谱柱纯化，获得胺类化合物；
2.根据权利要求1所述的一种制备胺类化合物的方法，其特征在于：所述双Boc保护的胺与碱的摩尔比为：1:0.8-1.5。
3.根据权利要求1所述的一种制备胺类化合物的方法，其特征在于：所述烷基化试剂选自TsOCD3或CD3CD2OTs。
4.根据权利要求3所述的一种制备胺类化合物的方法，其特征在于：所述双Boc保护的胺与烷基化试剂的摩尔比为：1:1-4。
5.根据权利要求1所述的一种制备胺类化合物的方法，其特征在于：所述反应的温度为-20～25℃。
6.权利要求1中所述的含苯并噻唑基团的硅胶衍生物的制备方法，包括：采用N-环己基-2-苯并噻唑亚磺酰胺与γ-氯丙基三甲氧基硅烷发生取代反应，然后与硅胶发生键合反应，制得含苯并噻唑基团的硅胶衍生物。
7.硅胶衍生物在胺类化合物纯化中的用途，所述硅胶衍生物包含权利要求6所述制备方法制得的含苯并噻唑基团的硅胶衍生物。
【技术特征摘要】
1.一种制备胺类化合物的方法，包括：采用双boc保护的胺为原料，加入碱，在碱性条件下与烷基化试剂反应，然后采用串联色谱柱纯化，获得胺类化合物；
2.根据权利要求1所述的一种制备胺类化合物的方法，其特征在于：所述双boc保护的胺与碱的摩尔比为：1:0.8-1.5。
3.根据权利要求1所述的一种制备胺类化合物的方法，其特征在于：所述烷基化试剂选自tsocd3或cd3cd2ots。
4.根据权利要求3所述的一种制备胺类化合物的方法，其特征在于：所述双boc...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔红运，罗波，李展，
申请(专利权)人：泽升科技广州有限公司，
类型：发明
国别省市：
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