一种地屈孕酮的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地屈孕酮的制备方法。本发明专利技术中制备方法包括如下步骤：将式Ⅰ所示的化合物进行光化学转化使C

【技术实现步骤摘要】
一种地屈孕酮的制备方法


[0001]本申请涉及医药合成
，具体涉及一种地屈孕酮的制备方法。

技术介绍

[0002]地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α
‑
孕甾
‑
4,6
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮，CAS号：152
‑
62
‑
5，地屈孕酮的化学式如下：
[0003][0004]地屈孕酮以孕甾烷为母核，孕甾烷具有如下的骨架结构，具有ABCD四个环(从左到右，四个环依次定义为A、B、C和D)，碳的标号(1
‑
21)如下，在下文中记为C
‑
1位、C
‑
2位等。
[0005][0006]地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如：痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。
[0007]目前已知的一条合成路线是从麦角甾醇出发，经过光化学合成C
‑
10α构型中间体，然后经过羟基氧化、双键臭氧氧化、烯胺化、最后氧化获得地屈孕酮。此过程需要用到臭氧氧化，存在安全风险，且副产物较多。
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术提供一种地屈孕酮的制备方法，包括如下步骤：
[0010](1)将式Ⅰ所示的化合物进行光化学转化使C
‑
10位的甲基由β构型翻转为α构型，得到式Ⅱ所示的化合物；
[0011][0012]式Ⅰ和式Ⅱ中，表示化学键为单键或双键，R选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基；
[0013](2)将所述式Ⅱ所示的化合物经过生物发酵，得到式Ⅲ所示的化合物；
[0014][0015](3)在质子酸条件下，经反应将所述式Ⅲ所示的化合物7,8位双键移位到6,7位，得到式Ⅳ所示的化合物；
[0016][0017][0018](4)将所述式Ⅳ所示的化合物的21位羟基氧化为醛基，得到式
Ⅴ
所示的化合物；
[0019][0020](5)将所述式
Ⅴ
所示的化合物的醛基进行烯胺化反应，得到式
Ⅵ
所示的化合物；
[0021][0022](6)将所述式
Ⅵ
所示的化合物的C
‑
20位氧化为羰基，得到式
Ⅶ
所示的地屈孕酮；
[0023][0024]在上述的方法中，所述光化学转化的过程如下：紫外光下开环，波长为270～295nm；然后经紫外光照射闭环，波长范围为300～350nm；
[0025]所述光化学转化采用的光源为紫外灯，采用的所述紫外灯具体可为紫外线高压汞灯或LED紫外灯；
[0026]当采用紫外线高压汞灯时，在所述光化学转化的反应器和光源之间设置容纳有滤光液的装置，使所述光源产生的光线透过滤光液，将光线滤光，再照射到反应器内；
[0027]所述滤光液为铜盐溶液。
[0028]相比LED紫外灯，采用紫外线高压汞灯(功率更大)成本更低，但紫外线高压汞灯光谱范围较宽(紫外区在254nm
‑
365nm有广谱分布)，需要滤除对反应不利的光(例如254nm左右等波长的光)。在本专利技术的具体的一个实施例中，如果采用紫外线高压汞灯，优选在反应器和光源之间设置容纳有滤光液的装置，使光线先透过滤光液，将光线滤光，再照射到反应器内。
[0029]在上述的方法中，所述光化学转化的开环阶段，所述铜盐浓度为0.5～1wt％；闭环阶段，所述铜盐浓度为1.5～2wt％。所述滤光液具体可为硫酸铜、氯化铜等的水溶液；0.5～1wt％硫酸铜、氯化铜等的水溶液滤光后波长大部分大于270nm(基本滤掉270nm以下波长的光)，1.5～2wt％硫酸铜、氯化铜等的水溶液滤光后波长大部分大于300nm。开环时使用低浓度的滤光液有利于开环，有利于向所需构型转变，且减少对原料的破坏，而闭环需要更高浓度的滤光液，加强对低波长的过滤，让反应平衡向闭环偏移。
[0030]在上述的方法中，所述光化学转化在溶剂存在时进行；所述溶剂选自甲醇、乙醇、正己烷、石油醚、正庚烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、乙二醇和异丙醇中的至少一种；优选四氢呋喃/甲醇混合溶剂；
[0031]所述光化学转化的温度可为
‑
20～50℃。
[0032]在上述的方法中，所述生物发酵所述生物发酵采用的菌属为分枝杆菌属；
[0033]所述分枝杆菌属具体菌种为分枝杆菌Mycobacterium sp.NRRL B
‑
3683。
[0034]在上述的方法中，所述生物发酵包括：将菌种经过斜面培养和种子培养后，分离出
菌体，然后对式Ⅱ所示的化合物进行静息细胞生物转化，得到式Ⅲ所示的化合物。
[0035]在上述的方法中，所述斜面培养的培养基包括酵母膏0.01～0.02g/L，牛肉膏0.01～0.02g/L，甘油0.04～0.06g/L，氯化钠0.04～0.06g/L，蛋白胨0.04～0.06g/L；pH 7.1
‑
7.2。
[0036]在上述的方法中，所述种子培养的培养基组分包括：柠檬酸1.5～2.5g/L，甘油15～25g/L，柠檬酸铁铵0.04～0.06g/L，七水硫酸镁1.2～1.8g/L，硝酸钠1.5～2.5g/L，磷酸氢二铵2～4g/L，玉米浆干粉0.5～1.5g/L，pH 7.3～7.7。种子培养包括摇瓶种子和种子罐培养两个阶段。所述种子罐培养条件为：25～35℃、250～350rpm、0.04～0.06MPa，溶氧饱和度DO>30％培养至对数生长期(48～64h)。
[0037]在上述的方法中，所述静息细胞生物转化条件如下：温度可为25～35℃，转速可为250～350rpm，溶氧饱和度可为5％～10％，时间可为96～180h。
[0038]区别于已知的一些甾体类发酵底物，C
‑
10位的甲基为α构型，对发酵转化过程有一定影响，通过采用特定的发酵条件，转化收率较高。
[0039]在上述的方法中，所述式Ⅱ所示的化合物在进行所述静息细胞生物转化时，体系中加入增溶剂，助于原料溶解；
[0040]所述式Ⅱ所示的化合物与所述增溶剂的质量比可为10～40:100；
[0041]所述增溶剂包括羟丙基β环糊精。
[0042]上述的方法中，所述静息细胞生物转化的体系中还加入消泡剂；
[0043]所述增溶剂与所述消泡剂的质量比为100:2～10；
[0044]所述增溶剂具体包括羟丙基β环糊精。
[0045]在本专利技术的方法中，所述生物发酵的转化产物的分离纯化的过程如下：加入20％体积的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地屈孕酮的制备方法，包括如下步骤：(1)将式Ⅰ所示的化合物进行光化学转化使C
‑
10位的甲基由β构型翻转为α构型，得到式Ⅱ所示的化合物；式Ⅰ和式Ⅱ中，表示化学键为单键或双键，R选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基；(2)将所述式Ⅱ所示的化合物经过生物发酵，得到式Ⅲ所示的化合物；(3)在质子酸条件下，将所述式Ⅲ所示的化合物7,8位双键移位到6,7位，得到式Ⅳ所示的化合物；(4)将所述式Ⅳ所示的化合物的21位羟基氧化为醛基，得到式
Ⅴ
所示的化合物(5)将所述式
Ⅴ
所示的化合物的醛基进行烯胺化反应，得到式
Ⅵ
所示的化合物
(6)将所述式
Ⅵ
所示的化合物的C
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20位氧化为羰基，得到式
Ⅶ
所示的地屈孕酮；2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述光化学转化采用的光源为紫外线高压汞灯或LED紫外灯；当采用紫外线高压汞灯时，在所述光化学转化的反应器和光源之间设置容纳有滤光液的装置，使所述光源产生的光线透过滤光液，将光线滤光，再照射到反应器内；所述滤光液为铜盐溶液。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述光化学转化开环阶段滤光液中铜盐浓度为0.5～1wt％，闭环阶段滤光液中铜盐浓度为1.5～2wt％。4.根据权利要求1
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3中任一项所述的方法，其特征在于：所述生物发酵采用的菌属为分枝杆菌属；所述分枝杆菌属的具体菌种为分枝杆菌Mycobacterium sp.NRR...

【专利技术属性】
技术研发人员：唐杰，李凯，甘杰，孟浩，
申请(专利权)人：湖南醇康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：