一种甾体化合物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种甾体化合物的制备方法。本发明专利技术的制备方法包括如下步骤：在卤代烃溶剂中，在质量分数为20％～35％的氯化氢

【技术实现步骤摘要】
一种甾体化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种甾体化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]地屈孕酮(Dydrogesterone)，化学名为9β,10α
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孕甾
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4,6
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二烯
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3,20
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二酮，是由荷兰雅培公司生产的用于保胎及预防流产以及由于内源性孕酮不足引起的各种疾病，如:痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。目前有达芙通(Duphaston地屈孕酮片)和芬吗通(Femoston雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装)两种产品在多个国家和地区销售。分子结构式如下：
[0003][0004]化合物3，化学名：9α,10β
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孕甾
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4,6
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二烯
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3,20
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二乙二醇缩酮，其可以经过光化学得到化合物1，化合物1脱保护得到化合物2，化合物2经过双键移位等步骤制备地屈孕酮，如下所示：
[0005][0006]目前由化合物1制备化合物2的方法主要以下报道：
[0007]报道1：CN107531746A报道了化合物1在乙醇和8.5％硫酸或50％乙酸或二氯甲烷和5％盐酸或95％乙醇和对甲苯磺酸的条件下制备地屈孕酮，反应条件和纯化条件差别比较大，整个技术方案从合成到后处理纯化比较繁琐，得到的化合物2颜色偏深，需要多次纯化才能得到浅黄色固体，影响终产品的外观，不利于质量控制。
[0008]方法2：CN110818760报道以四氢呋喃、乙腈、丙酮或甲醇为溶剂，在醋酸、三氟乙酸或2N盐酸的作用下，由化合物1制备化合物2，反应结束还要除去溶剂，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，碳酸氢钠液洗涤，干燥，与丙酮和甲醇混合溶剂或丙酮和异丙醇混合溶剂加热回流后冷却结晶，分离固体即得化合物2，使用多种溶剂，工艺复杂。
[0009]根据文献报道(CN110818760A，CN102558272 A，CN 103848880A)和我们实际研究结果表明，在化合物3向化合物1转化的光异构化反应中，最终反应液中有大量的化合物3，即使经过多次纯化，在化合物1总会含有一定比例的化合物3。而且随着投料量的增加，化合物3向化合物1的转化率降低，化合物1中化合物3的含量增加。化合物3在脱保护反应过程中会转化为化合物4，化合物4在双键移位的过程中转化为地屈孕酮中的杂质化合物5，化合物
5就是欧洲药典中地屈孕酮的杂质B，具体反应方程式如下所示：
[0010][0011]若要控制化合物5的含量，就需要在光异构化反应中控制所得化合物1中化合物3的含量，而且，在脱保护反应中控制化合物2中化合物4的含量。而如前所述，降低化合物1中化合物3的含量，需要多次繁琐的纯化，难以实现产业化生产。
[0012]另外，目前由化合物2合成地屈孕酮的方法主要以下几种报道：
[0013]报道1：CN110818760A报道化合物1在浓盐酸或饱和氯化氢的甲醇或乙酸乙酯或四氢呋喃溶液制备得到地屈孕酮，收率在80％～85％之间。
[0014]报道2：文献Recueil des Travaux Chimiques des Pays
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bas(1961),80:43
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46。在双键异构化一步使用了大量的37％氯化氢
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异丙醇溶液，而一般工业使用的氯化氢
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醇溶液浓度最高为35％，所以在生产过程中需要不断补通氯化氢气体以保证37％的浓度。
[0015]报道3：CN107531746A报道化合物1在含有钠或钾的碱的作用下制备得到地屈孕酮，反应过程中有大量的化合物1转化不完全，还需要柱层析分离纯化，实际的重量收率最多只有80％左右。
[0016]专利技术人在研究双键移位反应时发现，在高浓度酸性条件下，化合物2制备地屈孕酮的过程中还生成了两个二聚物杂质，结构如下：
[0017][0018]从上述报道可知，目前异构化主要通过酸催化(报道1～2)和碱催化(报道3)才可进行。酸催化的问题在于若要得到高收率，需要饱和的氯化氢溶液(含量约36.5％以上)，导致在生产过程中会产生大量的废酸、废气，对环境不友好。碱催化的收率只有80％左右，技术方案中使用大量碱，在排放的时候同样需要使用大量的酸来中和，产生大量废盐水，对环境不友好。综上所述，目前没有高收率的适合工业化生产、环境友好的双键异构化的方法。
[0019]因此，需要找到一种化合物1制备地屈孕酮的方法，能够：1)兼顾反应和纯化工艺；2)操作简便；3)适合工业化生产、环境友好；4)产物纯度高，杂质含量可控，对于地屈孕酮的产业化和质量可控性产生积极的作用。

技术实现思路

[0020]本专利技术所要解决的技术问题为针对现有技术中由化合物1制备地屈孕酮的工艺存在后处理繁琐，难以实现产业化生产等缺陷，而提出了一种甾体化合物的制备方法。本专利技术的制备方法能够1)兼顾反应和纯化工艺；2)操作简便；3)纯度高，杂质含量可控，所得的化合物2中的化合物4含量小于0.10％，所得的地屈孕酮中未检出两个二聚物杂质；4)采用更低浓度和用量更少的氯化氢，很大程度降低废酸、废气、废水、废盐的产生，且收率高，对于地屈孕酮的产业化和质量可控性产生积极的作用。
[0021]本专利技术提供了一种地屈孕酮的制备方法，其包括如下步骤：在卤代烃溶剂中，在质量分数为20％～35％的氯化氢
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醇溶液的存在下，将化合物2进行如下所示的反应得到地屈孕酮即可；
[0022][0023]在所述的地屈孕酮的制备方法中，所述的卤代烃溶剂可为本领域进行此类反应的常规卤代烃溶剂，优选为二氯甲烷和/或三氯甲烷。所述的卤代烃溶剂的用量可为本领域进行此类反应的常规用量，优选其与所述的化合物1的体积质量比为1.0～60.0mL/g，例如，1.0mL/g、5.0mL/g、25.0mL/g、30.0mL/g或50.0mL/g。
[0024]在所述的地屈孕酮的制备方法中，所述的氯化氢
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醇溶液中的醇优选为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
[0025]在所述的地屈孕酮的制备方法中，所述的氯化氢
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醇溶液与化合物1的体积质量比优选为0.8～20.0mL/g，例如，1.0mL/g、1.5mL/g、5.0mL/g或15mL/g。
[0026]在所述的地屈孕酮的制备方法中，所述的质量分数优选为20％～33％，例如，25％、26％、28％、29％、31％或33％。
[0027]在所述的地屈孕酮的制备方法中，所述的反应的反应温度可为本领域进行此类反应的常规温度，优选为
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80℃～80℃，例如，
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50℃、
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20℃、0℃、15℃或50℃。
[0028]在所述的地屈孕酮本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地屈孕酮的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在卤代烃溶剂中，在质量分数为20％～35％的氯化氢
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醇溶液的存在下，将化合物2进行如下所示的反应得到地屈孕酮即可；2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的卤代烃溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；和/或，所述的卤代烃溶剂与所述的化合物1的体积质量比为1.0～60.0mL/g；和/或，所述的氯化氢
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醇溶液中的醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种；和/或，所述的氯化氢
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醇溶液与化合物1的体积质量比为0.8～20.0mL/g。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的质量分数为20％～33％；和/或，所述的反应的反应温度为
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80℃～80℃。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应还包括后处理，优选在反应完成后，用水淬灭反应，浓缩有机相，打浆或重结晶纯化得到地屈孕酮；所述的打浆或重结晶的溶剂优选为乙酸乙酯、乙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚中的一种或多种。5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其还进一步包括如下步骤：(1)在酮类溶剂和水的混合溶剂中，在中等强度酸的作用下，将化合物1进行如下所示的水解反应；(2)待反应完成后，降温至
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5℃～30℃，有固体析出，过滤，将得到的固体，与第二溶剂混合，过滤得到化合物2；所述的中等强度酸为对甲苯磺酸、甲酸和乙酸中的一种或多种；所述的第二溶剂为醚类溶剂和/...

【专利技术属性】
技术研发人员：王国平，于振鹏，
申请(专利权)人：扬州奥锐特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：