一种艾拉戈克钠缓释胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种艾拉戈克钠缓释胶囊及其制备方法，所述艾拉戈克钠缓释胶囊由胶囊壳和封装在胶囊壳内的缓释微丸组成，所述缓释微丸包括丸芯和包裹在所述丸芯上的缓释层，所述丸芯包括空白丸芯和包裹在所述空白丸芯上的药物层。所述缓释微丸未使用碱化剂和碳酸根盐等物质，采用缓释包衣技术，将艾拉戈克钠微丸进行物理隔离(缓释包衣)，服用后很快通过胃的幽门进入肠道，从而保证避免艾拉戈克钠凝胶状问题的发生，而且缓释微丸可以减缓药物在体内溶出速度，使药物在较长时间内维持有效血药浓度，避免峰谷现象，降低毒副反应。降低毒副反应。

【技术实现步骤摘要】
一种艾拉戈克钠缓释胶囊及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂领域，具体地说，涉及一种艾拉戈克钠缓释胶囊及其制备方法。
[0002]背景领域
[0003]子宫内膜异位症是指子宫内膜腺体和间质异位并种植于子宫腔以外部位的一种慢性良性疾病，严重影响女性的生殖健康和生活质量。世界子宫内膜异位症学会在2014报告全球约有2亿的子宫内膜异位症患者；而我国临床数据分析显示2.9亿的育龄妇女中，子宫内膜异位症发病率为10％
‑
15％。临床主要表现为持续加重的盆腔粘连、疼痛及女性不孕等症状，其中不孕率高达30％
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40％。
[0004]促性腺激素释放激素(GnRH)是一种主要由下丘脑分泌的十肽激素，与垂体上的GnRH受体结合后，刺激促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)等促性腺激素的合成和释放；促性腺激素作用于性腺，促进睾酮和雌二醇的合成，而雌二醇的刺激可导致子宫内膜异位症(EMs)的发生发展。通过对GnRH调控，降低雌二醇的水平，可以达到治疗EMs的目的。艾拉戈克钠(别名噁拉戈利钠)是一种GnRH拮抗剂，由艾伯维和Neurocrine Biosciences公司合作研发，商品名为2018年7月23日，美国FDA批准艾拉戈克用于治疗子宫内膜异位中度至重度疼痛，临床研究结果显示，艾拉戈克钠显著减少3种最常见的子宫内膜异位症疼痛：经期骨盆疼痛、非经期骨盆疼痛和性交疼痛。
[0005]同GnRH受体激动药相比，GnRH受体拮抗药用药后可立即降低雌二醇水平，起效快。使用GnRH受体拮抗药还可避免使用GnRH受体激动药造成的雌二醇升高带来的药物不良反应。
[0006]艾拉戈克钠在酸性条件下容易形成凝胶状，影响制剂的崩解和药物的溶出速度，从而影响药物在体内的吸收。目前，市售制剂(例如，)主要采用碱化剂(碳酸钠)来解决艾拉戈克钠凝胶化问题，另外CN113384581A、CN113876278A、CN114948889A、CN114983957、WO2022222886A也公开了艾拉戈克钠相关的制剂组合物及其制备方法，其解决艾拉戈克钠凝胶状问题的思路与原研制剂(Orilissa)相同，均使用了碱化剂，甚至包括使用碳酸钠或无水碳酸钠。使用碱化剂主要机理为以下两点：1)碳酸钠具有较强的碱性，可以维持片剂表面(胃酸中片剂微环境)呈碱性，艾拉戈克钠在碱性条件下凝胶状问题很弱；2)碳酸钠遇到胃酸会产生二氧化碳气体，从而阻碍凝胶状问题的发生。但正是因为碳酸钠存在这两种作用，患者口服后可能会引起嗳气和继发性胃酸分泌增加。
[0007]CN115177595A公开了一种噁拉戈利钠片剂及其制备方法，使用超级崩解剂替代碱化剂或碳酸根盐，从而避免患者口服后引起嗳气和继发性胃酸分泌增加。虽然该现有技术测定了其实施例1制备的噁拉戈利包衣片剂的溶出度，并得出噁拉戈利包衣片剂中噁拉戈利钠的溶出度几乎不受pH影响，但是噁拉戈利钠凝胶状具有pH依赖性，即pH越低凝胶状越严重。个体间胃内pH存在较大差异以及体内胃液体积远小于体外溶出介质体积，因此体外溶出无法反应或保证该技术方案可以很好的解决噁拉戈利钠凝胶状问题。

技术实现思路

[0008]本专利技术所要解决的技术问题是针对现有艾拉戈克钠制剂存在口服后可能会引起嗳气和继发性胃酸分泌增加的问题，提供一种新的艾拉戈克钠制剂，该制剂不使用碱化剂，不存在嗳气和继发性胃酸增加的风险，食物及胃排空对其疗效没有影响，服用后血药浓度稳定。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]一种艾拉戈克钠缓释胶囊，其由胶囊壳和封装在胶囊壳内的缓释微丸组成，
[0010]所述缓释微丸包括丸芯和包裹在所述丸芯上的缓释层，
[0011]所述丸芯包括空白丸芯和包裹在所述空白丸芯上的药物层，
[0012]所述空白丸芯占所述缓释微丸重量的5.0～40.0％，
[0013]所述药物层占所述缓释微丸重量的30.0～80.0％，
[0014]所述缓释层占所述缓释微丸重量的5.0％～40.0％，
[0015]所述药物层包含以下重量百分比含量的组分：
[0016]艾拉戈克钠70.0～94.0％，
[0017]粘合剂0.5～5.0％，
[0018]第一抗粘剂5.0～25.0％，
[0019]所述缓释层包含以下重量百分比含量的组分：
[0020]缓释剂40.0～85.0％，
[0021]增塑剂0～15.0％，
[0022]第二抗粘剂0～60.0％。
[0023]在另一更优选例中，所述空白丸芯占所述缓释微丸重量的15.0～30.0％。在另一更优选例中，所述药物层占所述缓释微丸重量的50.0～70.0％。在另一更优选例中，所述缓释层占所述缓释微丸重量的10.0％～30.0％。
[0024]在另一更优选例中，所述药物层包含艾拉戈克钠的重量百分比为75.0～90.0％。在另一更优选例中，所述药物层包含粘合剂的重量百分比为1.0～4.0％。在另一更优选例中，所述药物层包含第一抗粘剂的重量百分比为10.0～20.0％。
[0025]在另一更优选例中，所述缓释层包含缓释剂的重量百分比为50.0～80.0％。在另一更优选例中，所述缓释层包含增塑剂的重量百分比为5.0～12.0％。在另一更优选例中，所述缓释层包含第二抗粘剂的重量百分比为20.0～50.0％。在另一优选例中，所述缓释微丸的粒径为0.3～1.5mm，较佳地0.5～1.0mm。
[0026]在另一优选例中，所述空白丸芯的粒径为0.1～0.7mm，较佳地0.3～0.5mm。
[0027]在另一优选例中，所述空白丸芯选自微晶纤维素空白丸芯、淀粉空白丸芯或蔗糖空白丸芯，较佳地，微晶纤维素空白丸芯。
[0028]在另一优选例中，所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或其组合，较佳地，聚维酮。
[0029]在另一优选例中，所述第一抗粘剂和所述第二抗粘剂各自独立地选自滑石粉、吐温80、硬脂酸镁、单双硬脂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和微粉硅胶，较佳地，滑石粉或单双硬脂酸甘油酯。
[0030]在另一优选例中，所述缓释剂选自乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、甲基丙烯酸树脂、Eudragit RL30D、Eudragit RL PO、Eudragit RS30D、Eudragit RL100、Eudragit RS100、
Eudragit RS PO、Eudragit NE30D、Eudragit NM30D、Kollicoat SR30D或其组合，较佳地，Eudragit NE30D、Eudragit RL30D、Eudragit RS30D或其组合。
[0031]在另一优选例中，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、丙二醇、苯二甲酸二甲酯或其组合，更优选聚乙二醇和/或柠檬酸三乙酯。
[0032]在另一优选例中，以游离酸计，艾拉戈克钠缓释胶囊中，所述艾拉戈克钠的单位剂量为100～250mg，较佳本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种艾拉戈克钠缓释胶囊，其特征在于，所述艾拉戈克钠缓释胶囊由胶囊壳和封装在胶囊壳内的缓释微丸组成，所述缓释微丸包括丸芯和包裹在所述丸芯上的缓释层，所述丸芯包括空白丸芯和包裹在所述空白丸芯上的药物层，所述空白丸芯占所述缓释微丸重量的5.0～40.0％，所述药物层占所述缓释微丸重量的30.0～80.0％，所述缓释层占所述缓释微丸重量的5.0％～40.0％，所述药物层包含以下重量百分比含量的组分：艾拉戈克钠70.0～94.0％，粘合剂0.5～5.0％，第一抗粘剂5.0～25.0％，所述缓释层包含以下重量百分比含量的组分：缓释剂40.0～85.0％，增塑剂0～15.0％，第二抗粘剂0～60.0％。2.根据权利要求1所述的艾拉戈克钠缓释胶囊，其特征在于，所述空白丸芯占所述缓释微丸重量的15.0～30.0％，和/或所述药物层占所述缓释微丸重量的50.0～70.0％，和/或所述缓释层占所述缓释微丸重量的10.0％～30.0％，和/或所述药物层包含艾拉戈克钠的重量百分比为75.0～90.0％，和/或所述药物层包含粘合剂的重量百分比为1.0～4.0％，和/或所述药物层包含第一抗粘剂的重量百分比为10.0～20.0％，和/或所述缓释层包含缓释剂的重量百分比为50.0～80.0％，和/或所述缓释层包含增塑剂的重量百分比为5.0～12.0％，和/或所述缓释层包含第二抗粘剂的重量百分比为20.0～50.0％。3.根据权利要求1或2所述的艾拉戈克钠缓释胶囊，其特征在于，所述缓释微丸的粒径为0.3～1.5mm，较佳地0.5～1.0mm，和/或所述空白丸芯的粒径为0.1～0.7mm，较佳地0.3～0.5mm。4.根据权利要求1或2所述的艾拉戈克钠缓释胶囊，其特征在于，所述空白丸芯选自微晶纤维素丸芯、淀粉丸芯或蔗糖丸芯，更优选微晶纤维素丸芯，和/或所述粘合剂选自聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素或其组合，更优选聚维酮。5.根据权利要求1或2所述的艾拉...

【专利技术属性】
技术研发人员：袁菊勇，张佳伟，高文，
申请(专利权)人：扬州奥锐特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：