一种氟米龙的精制方法技术

本发明专利技术提供了一种氟米龙的精制方法。本发明专利技术的氟米龙的精制方法，包括如下步骤：S1：将氟米龙粗品加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，随后升温至回流，再降温析晶，过滤，得到一次精品；S2：将一次精品加入到醇和氯代烷的混合有机溶剂中，随后升温至回流，再降温析晶，过滤、干燥，得到氟米龙精品。本发明专利技术的精制方法具有节能降耗、绿色环保、操作简单等优势，制备的氟米龙精品HPLC含量达到99.8％以上，任何杂质小于0.10％，收率达80％以上，产品的质量和收率均具有明显的竞争力。均具有明显的竞争力。

【技术实现步骤摘要】
一种氟米龙的精制方法


[0001]本专利技术涉及药物精制
，尤其是涉及一种氟米龙的精制方法。

技术介绍

[0002]氟米龙为局部用合成糖皮质激素，局部抗炎作用为氢化可的松的40倍，局部外用具有抗炎、血管收缩及止痒等作用，能作为糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor)激动剂，增加结膜和角膜上皮细胞中MUC1、MUC4、MUC16和MUC19的基因表达，具有抗炎和抗过敏特性，在医学上，特别是眼科上具有重要的应用价值，可用于缓解干眼症。
[0003]氟米龙的化学名为6α
‑
甲基
‑
9α
‑
氟
‑
11β
‑
羟基孕甾
‑
1，4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮，其在英国药典(BP2017)，美国药典(USP43)、韩国药典(第10版)，日本药典(JP17)均有收载。氟米龙的结构式如下：
[0004][0005]目前，关于氟米龙的合成路线较多，但是关于精制的报道较少，主要是因为氟米龙粗品在上氟反应过程中容易产生两个较大的异构体，即：含量1.5％左右的异构体A(6α
‑
甲基
‑
8α
‑
氟
‑
11β
‑
羟基孕甾
‑
1，4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮)和含量1.5％左右的异构体B(6α
‑
甲基
‑
14β
‑
氟
‑
11β
‑
羟基孕甾
‑
1，4
‑
二烯
‑
3,20
‑
二酮)。根据USP43药典标准，氟米龙纯度大于99％，异构体A、异构体B作为非特定杂质小于0.10％，除特定杂质小于0.5％，其它杂质均小于0.10％。然而，常规的重结晶方法在精制效果上存在较大的局限性，难以达到药典相关要求，即使达到药典要求，也需以牺牲收率为代价，进而增加了生产成本。
[0006]异构体A和异构体B的结构式如下：
[0007][0008]CN 106632562 A公开了一种氟米龙精制工艺，将氟米龙粗品(97
‑
98％)溶解于酰胺类有机溶剂中的一种或者几种溶剂中，搅拌加热至80
‑
90℃，再缓慢加入醇类溶剂，降温析晶12h，过滤，干燥，得到类白色晶体氟米龙精品。一方面，该精制工艺对氟米龙粗品的纯度要求较高，从而增加了前期工艺的工序及成本；另一方面，该精制工艺氟米龙精品的纯度
虽达到99％，然而已知单杂含量仍为0.12％以上，此外纯度问题是以牺牲收率为代价，收率仅35％左右，生产成本大大增加。
[0009]鉴于此，特提出本专利技术。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的在于提供一种氟米龙的精制方法，具有节能降耗、绿色环保、操作简单等优势，制备的氟米龙精品HPLC含量达到99.8％以上，任何杂质小于0.10％，收率达80％以上。
[0011]本专利技术提供一种氟米龙的精制方法，包括如下步骤：
[0012]S1：将氟米龙粗品加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，随后升温至回流，再降温析晶，过滤，得到一次精品；
[0013]S2：将一次精品加入到醇和氯代烷的混合有机溶剂中，随后升温至回流，再降温析晶，过滤、干燥，得到氟米龙精品。
[0014]步骤S1中，有机溶剂为碳原子数小于6的酮类，优选为丁酮和丙酮中的至少一种；混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为(3
‑
6)：(0.5
‑
2)；投料比为氟米龙粗品：有机溶剂：水＝1：3
‑
6：0.5
‑
2(w/v/v)，即处理每克氟米龙粗品时有机溶剂的用量为3
‑
6mL，水的用量为0.5
‑
2mL。
[0015]步骤S1中，回流时间为1.5
‑
2.5h，优选为2h；降温至0
‑
10℃进行析晶；析晶时间为1.5
‑
2.5h，优选为2h。
[0016]步骤S2中，醇为碳原子数小于6的醇，优选为甲醇、乙醇和丙醇中的至少一种；氯代烷为二氯甲烷和三氯甲烷中的至少一种；混合有机溶剂中醇与氯代烷的体积比为(1
‑
5)：(1
‑
5)；投料比为氟米龙粗品：醇：氯代烷＝1：1.0
‑
5.0：1.0
‑
5.0(w/v/v)，即处理每克氟米龙粗品时醇的用量为1
‑
5mL，氯代烷的用量为1
‑
5mL。
[0017]步骤S2中，回流时间为1.5
‑
2.5h，优选为2h；降温至0
‑
10℃进行析晶；析晶时间为1.5
‑
2.5h，优选为2h；干燥温度为80
‑
90℃，干燥时间为8
‑
12h。
[0018]在本专利技术中，氟米龙粗品的纯度≤95％；一次精品的纯度≥98.9％；氟米龙精品的纯度≥99.8％，任何杂质含量小于0.10％。
[0019]本专利技术的实施，至少具有以下优势：
[0020]1、本专利技术的精制方法节能降耗，绿色环保，操作简单，是一种高效、绿色、环保的氟米龙精制方法；
[0021]2、本专利技术的氟米龙精品产品HPLC含量达到99.8％以上，任何杂质小于0.10％，收率80％以上；
[0022]3、本专利技术的精制方法采用低沸点溶剂，过滤后，便于回收套用，产品的质量和收率均具有明显的竞争力。
具体实施方式
[0023]应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属
的普通技术人员通常理解的相同含义。
[0024]需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
[0025]下面将结合实施例对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0026]实施例1
[0027]本实施例的氟米龙的精制方法，步骤如下：
[0028]S1：一次精制
[0029]将50g氟米龙粗品(95％)加入到200mL丙酮和50mL水中，搅拌升温至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟米龙的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将氟米龙粗品加入到有机溶剂和水的混合溶剂中，随后升温至回流，再降温析晶，过滤，得到一次精品；S2：将一次精品加入到醇和氯代烷的混合有机溶剂中，随后升温至回流，再降温析晶，过滤、干燥，得到氟米龙精品。2.根据权利要求1所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，步骤S1中，有机溶剂为碳原子数小于6的酮类，优选为丁酮和丙酮中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，步骤S1中，混合溶剂中有机溶剂与水的体积比为(3
‑
6)：(0.5
‑
2)；优选地，处理每克氟米龙粗品时有机溶剂的用量为3
‑
6mL，水的用量为0.5
‑
2mL。4.根据权利要求1或2所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，步骤S1中，回流时间为1.5
‑
2.5h，优选为2h；降温至0
‑
10℃进行析晶；析晶时间为1.5
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2.5h，优选为2h。5.根据权利要求1所述的氟米龙的精制方法，其特征在于，步骤S2中，醇为碳原子数小于...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海波，李合兴，王瑞玲，陈玉真，金晓慧，张海涛，
申请(专利权)人：河南利华制药有限公司，
类型：发明
国别省市：