一种苯甲孕酮及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于甾体激素药物的制备技术领域，具体涉及一种苯甲孕酮的制备方法，包括以4

【技术实现步骤摘要】
一种苯甲孕酮及其中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于甾体激素药物的制备
，具体涉及一种苯甲孕酮及其中间体孕甾
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4,16
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二烯
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二酮的制备方法。

技术介绍

[0002]苯甲孕酮是一种长效女性避孕药，对动物具有黄体激素活性和避孕作用，注射后其作用可持续70天之久，cas号为24356
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3，结构式如下：
[0003][0004]1980年文献药学学报，1980，15(12)：725
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729，以双烯醇酮醋酸酯为原料，经双键氧化、缩酮、水解、沃式氧化四步反应得到目标化合物。该路线原料价格较高，其生产过程中使用含铬试剂，产生大量含铬废水，污染环境，总路线收率偏低，约为45％。合成路线如下所示：
[0005][0006]2017年，公开日2017年6月20日、公开号CN106866777A的中国专利文献，公开了一种苯甲孕酮的制备方法，包括以雄烯二酮氰醇缩合物为原料，经消除、格氏、高锰酸钾氧化和缩酮反应得到苯甲孕酮，收率为70％～78％。该路线中起始物料的制备需使用丙酮氰醇，丙酮氰醇毒性强，使用及储存有特殊要求，且在构建D环α，β
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不饱和酮羰基结构时需借助格氏反应，反应条件剧烈。合成路线如下所示：
[0007][0008]1993年文献Journal of Medicinal Chemistry,1993,36(9):1111
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1119，以孕甾
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二烯
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二酮为原料，经四氧化锇氧化、缩酮反应得到苯甲孕酮，总收率约为62％。该合成路线简洁，但是需使用剧毒试剂四氧化锇，且四氧化锇氧化时原料中4,5位双键亦会发生反应，在4、5位引入双羟基结构，不利于工业化生产。合成路线如下所示：
[0009][0010]综上所述，目前报道的苯甲孕酮合成工艺主要存在以下问题：(1)工艺路线起始物料价格较高，部分路线起始原料及中间体的制备过程中需使用剧毒试剂丙酮氰醇、四氧化锇，生产过程中存在重大安全隐患；(2)制备苯甲孕酮时往往需要构建A环、D环的α，β
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不饱和酮羰基结构，通常需借助沃式氧化(D环双键转位)或格氏反应，反应条件剧烈，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0011]针对上述现有技术存在的目前已报道的文献资料中无起始物料价格低廉、合成路线成熟稳定的商业化路线等问题和不足，本专利技术的目的是提供一种反应条件更温和，减少安全隐患，环境友好，对设备要求低，有利于商业化生产的苯甲孕酮的合成工艺。本专利技术通过合成苯甲孕酮关键中间体即孕甾
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二酮(CAS：1096
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4)来实现。
[0012]本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实施的：
[0013]本专利技术首先是提供了一种苯甲孕酮关键中间体即孕甾
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二烯
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二酮的制备方法，其结构式如化合物3所示：
[0014][0015]具体方案如下：化合物2在酸的作用下与铜盐发生反应，完成催化水合反应，得到化合物3，反应式如下：
[0016][0017]文献Tetrahedron,2015,71:2719
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2723的公开了一种孕甾
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二酮的制备方法，化合物2，以三氟甲磺酸铜为铜盐，醋酸乙酯为溶剂，100℃反应3～5h，催化水合反应生成化合物3，收率为76％。利用此方法可制备本专利技术的化合物3，但是该方法存在收率较低且反应温度较高等问题。
[0018]专利技术人研究发现，专利技术人在文献Tetrahedron,2015,71:2719
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2723公开方法的基础上，添加甲磺酸或对甲苯磺酸作为催化剂，改变溶剂体系，可使反应温度降至25～55℃，收率达95％～98％。可有效解决文献Tetrahedron,2015,71:2719
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2723公开方法的反应温度过高、收率较低等问题。
[0019]作为优选，本专利技术中，上述催化水合反应中，所述的反应温度为25～55℃，反应时间为3～5h。
[0020]作为优选，本专利技术中，上述催化水合反应中，所述的铜盐为醋酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜中的一种，化合物2与铜盐的重量比为1:0.15～1:0.5。
[0021]作为优选，本专利技术中，上述催化水合反应中，所述的溶剂为丙酮、甲醇、四氢呋喃中的一种，化合物2与溶剂的重量比为1:5～1:11.9。
[0022]作为优选，本专利技术中，上述催化水合反应中，所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸等磺酸中的一种，化合物2与酸的重量比为1:0.9～1:2。
[0023]作为优选，本专利技术中，上述催化水合反应中，所述的化合物2与水的重量比为1:0.17～1:0.35。
[0024]本专利技术还提供了一种苯甲孕酮的制备方法，包括以化合物1即4
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AD为起始原料，经炔化反应制得化合物2；化合物2经催化水合反应制得化合物3；化合物3经氧化反应制得化合物4；化合物4经缩酮反应得到目标产物化合物5即苯甲孕酮，其中，所述的催化水合反应为在酸的催化下，化合物2与铜盐发生催化水合反应，在25～55℃下反应3～5h，得到化合物3，反应式如下：
[0025][0026]作为优选，本专利技术中，所述的炔化反应是指在乙炔气中将化合物1即4
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AD的四氢呋喃溶液滴入炔钾溶液中发生炔化反应，得到化合物2，其中加入的碱为氢氧化钾，4
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AD、乙醇、碱、四氢呋喃的重量比为1：0.8：2：8.1～1：1.6：4：12.5，反应式为：
[0027][0028]作为优选，本专利技术中，所述的催化水合反应中铜盐为醋酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜中的一种，化合物2与铜盐的重量比为1：0.15～1：0.5。
[0029]作为优选，本专利技术中，所述的催化水合反应中所用溶剂为丙酮、甲醇、四氢呋喃中的一种，化合物2与溶剂的重量比为1：5～1：11.9。
[0030]作为优选，本专利技术中，所述的催化水合反应中所用酸为甲磺酸、对甲苯磺酸等磺酸中的一种，化合物2与酸的重量比为1：0.9～1：2。
[0031]作为优选，本专利技术中，所述的催化水合反应中化合物2与水的重量比为1：0.17～1：0.35。
[0032]作为优选，本专利技术中，所述的氧化反应是指化合物3在酸的作用下与氧化剂反应，氧化双键生成双羟基结构，得到化合物4，其中所用的酸为三氟甲磺酸，氧化剂为高锰酸钾，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种苯甲孕酮中间体的制备方法，所述的中间体是指孕甾
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二烯
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二酮，其结构式如化合物3所示，其特征在于，所述的制备方法包括化合物2在酸的作用下与铜盐发生反应，在温度25～55℃下反应3～5h，完成催化水合反应，得到化合物3，反应式如下：2.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的酸为甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种，化合物2与酸的重量比为1:0.9～1:2。3.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的铜盐为醋酸铜、硫酸铜、三氟甲磺酸铜中的一种，化合物2与铜盐的重量比为1:0.15～1:0.5。4.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为丙酮、甲醇、四氢呋喃中的一种，化合物2与溶剂的重量比为1:5～1:11.9。5.根据权利要求1所述的一种苯甲孕酮中间体的制备方法，其特征在于，所述的化合物2与水的重量比为1:0.17～1:0.35。6.一种苯甲孕酮的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以化合物1即4
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AD为起始原料，经炔化反应制得化合物2；化合物2经催化水合反应制得化合物3；化合物3经氧化反应制得化合物4；化合物4经缩酮反应得到目标产物化合物5即苯甲孕酮，其中，所述的催化水合反应为在酸的催化下，化合物2与铜盐发生催化水合反应，在25～55...

【专利技术属性】
技术研发人员：戴静，陈德家，黄雅文，
申请(专利权)人：仙琚嘉兴医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：