地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法技术

本申请提供地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法，其中所述地屈孕酮中间体化合物C的制备方法包括：将如下结构式B的化合物经C

【技术实现步骤摘要】
地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法
[0001]本申请是申请日为2021年9月8日、申请号为202111049973.0、专利技术名称为“中间体化合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的分案申请。


[0002]本申请涉及化学制药领域，尤其涉及地屈孕酮及其中间体化合物的制备方法。

技术介绍

[0003]地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α
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孕甾
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4,6
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二烯
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3,20
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二酮，CAS号：152
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62
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5，化学式如下：
[0004][0005]地屈孕酮以孕甾烷为母核，孕甾烷具有如下的骨架结构，具有ABCD四个环(从左到右，四个环依次定义为A、B、C和D)，碳的标号(1
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21)如下，在下文中记为C
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1位、C
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2位等。
[0006][0007]地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如：痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。
[0008]目前一些合成路线是从麦角甾醇出发，经过光化学合成10α构型中间体，然后经过沃氏氧化、双键转位、臭氧氧化、烯胺化、最后氧化获得地屈孕酮。但是光转化过程转化率低、分离困难，同时此过程需要用到臭氧氧化，存在安全风险，且副产物较多。另一些合成路线是通过光甾
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4,7,22
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三烯
‑3‑
酮为原料经4步反应来合成，由于每步收率低、起始原料难得到等缺点，基本上不具备工业化生产的可能性。还有一些合成路线以反式孕酮为原料，以四氯苯醌为氧化剂来合成，虽然该合成路线短，但所用的原料反式孕酮在天然产物中并不存在，需要通过合成才能得到，且目前合成很困难，并无工业化产品，因此目前也不具备工业化生产的可能。

技术实现思路

[0009]本申请的目的是提供一种可工业化合成地屈孕酮的生产工艺，原料易得、总产率高，容易放大至工业化生产。
[0010]本申请的一方面提供一种中间体化合物，具有如下结构式：
[0011][0012]其中，R1选自卤素或OR3；
[0013]R2选自＝O、
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OR6或被保护的羰基；
[0014]R3选自H、其中虚线表示与O连接位置；
[0015]R4选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的苯基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的萘基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的吡啶基；
[0016]R5选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的苯基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的萘基，或者被C1～C6烷基、羟基或卤原子取代或未被取代的吡啶基；
[0017]R6选自H或羟基保护基团；
[0018]在结构式I中，表示化学键为单键或双键，且当某一为双键时，与其相邻的为单键。
[0019]在本申请的一些实施例中，R4选自C1～C3直链或支链烷基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的苯基；和/或，R5选自C1～C3直链或支链烷基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的苯基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的萘基，或者被C1～C3烷基取代或未被取代的吡啶基；和/或，所述羟基保护基团选自
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C(＝O)R7、C1～C8烷基或C1～C8硅烷基；和/或，R7选自取代或未被取代的C1～C6直链或支链烷基；和/或，所述被保护的羰基选自缩酮；和/或，所述卤素或所述卤原子选自Cl、Br或I。
[0020]在本申请的一些实施例中，R3选自H或如下基团：
[0021][0022]在本申请的一些实施例中，所述中间体化合物包括如下结构式：
[0023][0024]其中，R2选自
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OR6或被保护的羰基，R6’
选自C1～C8烷基。
[0025]在本申请的一些实施例中，所述中间体化合物包括如下结构式：
[0026][0027][0028]本申请的另一方面还提供一种制备中间体化合物的方法，所述中间体化合物为上述任一项所述的中间体化合物；所述方法包括：将结构式IIa化合物进行光化学转化使C
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10
位的甲基由β构型翻转为α构型得到结构式Ⅱ化合物的步骤；化合物的步骤；
[0029]在本申请的一些实施例中，结构式IIa化合物中的R2选自
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OR6；所述结构式Ⅱ化合物为结构式Ⅱb化合物；
[0030][0031]在本申请的一些实施例中，所述方法还包括：将所述结构式Ⅱb化合物经C
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3位羟基的氧化和C
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5,6位双键移位得到结构式Ⅲ化合物的步骤；
[0032][0033]在本申请的一些实施例中，将所述结构式Ⅱb化合物转化成所述结构式Ⅲ化合物的方法包括：采用沃氏氧化反应使C
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3位羟基氧化为酮基且5,6双键移位到4,5位；或者
[0034]采用氧化试剂将所述结构式Ⅱb化合物进行氧化处理，使所述结构式Ⅱb化合物中的C
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3位羟基氧化为酮基，所述氧化试剂的结构式如下：然后进行碱性处理，使5,6双键移位到4,5位，得到结构式Ⅲ化合物。
[0035]在本申请的一些实施例中，采用氧化试剂进行氧化处理，所述氧化试剂与结构式Ⅱb化合物的摩尔比为(1.2～1.8):1。
[0036]在本申请的一些实施例中，氧化处理时还添加碳酸氢盐和水，所述碳酸氢盐、所述水及所述结构式Ⅱb化合物的摩尔比为(1.5～2.5):(0.8～1.2):1。
[0037]在本申请的一些实施例中，采用有机胺进行碱性处理。
[0038]在本申请的一些实施例中，所述方法还包括：将所述结构式Ⅲ化合物双键移位得到结构式Ⅳ化合物的步骤；
[0039][0040]在本申请的一些实施例中，将结构式Ⅲ化合物转化成结构式Ⅳ化合物的方法包括：在质子酸条件下，使所述结构式Ⅲ化合物的7,8位双键移位到6,7位，得到结构式Ⅳ化合物；所述质子酸采用卤化氢的醇溶液的形式添加，所述醇包括乙醇、异丙醇、丁醇或乙二醇中的至少一种。
[0041]在本申请的一些实施例中，将结构式Ⅲ化合物转化成结构式Ⅳ化合物的方法包括：将卤化氢的醇溶液加入含结构式Ⅲ化合物的反应溶剂中，所述卤化氢的醇溶液的添加量为10v～15v，所述卤化氢的醇溶液中水的质量百分比小于0.2％，所述卤化氢的重量占所述卤化氢的醇溶液总重量的25wt％～40wt％。
[0042]在本申请的一些实施例中，还向所述含结构式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地屈孕酮中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：采用氧化试剂将如下结构式B的化合物进行氧化处理，使所述结构式B的化合物中的C
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3位羟基氧化为酮基；然后进行碱性处理，使5,6双键移位到4,5位，以得到如下结构式C的中间体化合物其中所述氧化试剂的结构式如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在进行所述氧化时还添加碳酸氢盐和水，所述碳酸氢盐、所述水及所述结构式B的化合物的摩尔比为(1.5～2.5):(0.8～1.2):1。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱性处理采用有机胺进行。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将结构式A的化合物进行光化学转化使C
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10位的甲基由β构型翻转为α构型以得到结构式B的化合物的步骤：5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述光化学转化通过两步光化学转化反应来实现，其中所述两步光化学转化反应包括：使所述结构式A的化合物在第一波长的紫外光照射下开环，完成第一步光化学转化反应；使开环后的结构式A的化合物在第二波长的紫外光照射下闭环，完成第二步光化学转化反应。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘喜荣，唐杰，李凯，甘杰，
申请(专利权)人：湖南醇康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：