一种地屈孕酮的制备和纯化方法技术

本申请提供一种地屈孕酮的制备和纯化方法，其中通过将地屈孕酮粗品进行衍生化，使得其中具有如下结构式I的杂质发生如下的衍生化反应从而溶于水中以被除去，从而获得地屈孕酮纯品，其中地屈孕酮纯品中如下结构式I的杂质的含量小于0.1wt％的含量小于0.1wt％的含量小于0.1wt％

【技术实现步骤摘要】
一种地屈孕酮的制备和纯化方法


[0001]本申请涉及化学制药领域，尤其涉及一种地屈孕酮的制备和纯化方法。

技术介绍

[0002]地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α
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孕甾
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4,6
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二烯
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3,20
‑
二酮，CAS号：152
‑
62
‑
5，结构式如下：
[0003][0004]地屈孕酮以孕甾烷为母核，孕甾烷具有如下的骨架结构，具有ABCD四个环(从左到右，四个环依次定义为A、B、C和D)，碳的标号(1
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21)如下，在下文中记为C
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1位、C
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2位等。
[0005][0006]地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如：痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。
[0007]地屈孕酮已知的一条合成路线如下所示：从麦角甾醇出发，经过光化学合成10α构型中间体，然后经过沃氏氧化、双键转位、臭氧氧化、烯胺化、最后氧化获得地屈孕酮。然而，光转化过程的转化率低、分离困难，同时此过程需要用到臭氧氧化，存在安全风险，且副产物较多。
[0008][0009]此外，在上述合成路线中，最后一步反应为烯胺的氧化反应，烯胺的存在使得氧化反应更容易进行，但同时由于烯胺相对不稳定，其非常容易水解返回醛，导致最终产物中存在21醛这个杂质，即，具有结构式I的杂质，如下式所示。由于该杂质带有醛基，作为基因毒性杂质疑似物，去除非常困难，普通的纯化方法均无法将其含量降低至符合药典标准。
[0010][0011]另外，去除此杂质I如果采用加入过氧化物、亚氯酸钠等强氧化剂、将醛氧化成酸、然后在水中去除的方法，则会引入了过氧化物等强氧化剂，存在巨大的安全隐患，并且生产过程中过氧化物的处理容易出现危险。更重要的是，在强氧化剂的作用下，地屈孕酮产品也可能发生氧化，从而引入新的杂质，使得更加难以去除。

技术实现思路

[0012]本申请提供一种绿色环保、安全简便的方法来去除上述杂质I，使粗品地屈孕酮中杂质I的含量降至0.1wt％以下，符合药典标准，且高于行业内标准。
[0013]本申请通过对杂质I进行衍生化，使之具备一定水溶性从而达到去除的目的。
[0014]通过本申请的方法，可以使得杂质I的含量降低至0.1wt％以下，杂质清除效果非常明显，并且过程中无需加入强氧化剂，生产过程安全环保，去除了安全隐患。此外，在本申请的方法中，反应试剂温和，不引入其他新的杂质。
[0015]本申请提供一种地屈孕酮的纯化方法，包括：通过采用衍生化试剂将地屈孕酮粗品进行衍生化，使得其中具有如下结构式I的杂质发生如下的衍生化反应从而溶于水中以被除去，从而获得地屈孕酮纯品，其中具有如下结构式I的杂质的含量小于0.1wt％
[0016][0017]在本申请的技术方案中，所述衍生化是指在相转移催化剂四丁基溴化胺存在下且在超声搅拌条件下发生的有机相
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水相的两相反应。
[0018]在本申请的技术方案中，地屈孕酮的纯化方法包括如下步骤：
[0019]S1：将地屈孕酮的粗品溶解于有机溶剂中；
[0020]S2：加入水、相转移催化剂四丁基溴化胺和衍生化试剂，使得地屈孕酮的粗品中的具有结构式I的杂质与衍生化试剂进行反应，以获得具有如下结构式II的化合物，所述结构式II的化合物溶解于水中，
[0021][0022]S3：将反应液静置分层，随后进行分液，得到的有机层经水洗、除去有机溶剂，然后重结晶得到地屈孕酮纯品。
[0023]在本申请的技术方案中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或更多种。
[0024]在本申请的技术方案中，所述衍生化试剂包括亚硫酸氢钠、亚硫酸氢铵、亚硫酸氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸氢钾中的一种或更多种。
[0025]在本申请的技术方案中，具有结构式I的杂质与衍生化试剂的反应在搅拌下进行，其中所述搅拌包括磁力搅拌和/或超声搅拌。
[0026]在本申请的技术方案中，相转移催化剂四丁基溴化胺与衍生化试剂的摩尔比为1：(80～100)。
[0027]在本申请的技术方案中，其中具有结构式I的杂质与衍生化试剂的反应在室温下进行2
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8小时。
[0028]在本申请的技术方案中，其中所述地屈孕酮的粗品与所述衍生化试剂的质量比为1:0.1
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0.3。
[0029]本申请提供一种地屈孕酮的制备方法，包括如下工艺步骤：
[0030](1)通过如下工艺路线获得地屈孕酮的粗品：
[0031](a)将式A所示的化合物进行光化学转化使C
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10位的甲基由β构型翻转为α构型，得到式B所示的化合物；
[0032](b)将所述式B所示的化合物中C
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3位羟基氧化为酮基，C
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5,6位双键移位得到式C所示的化合物；
[0033](c)在质子酸条件下，经反应将所述式C所示的化合物中7,8位双键移位到6,7位，得到式D所示的化合物；
[0034](d)将所述式D所示的化合物经水解，得到式E所示化合物；
[0035](e)将所述式E所示的化合物的21位羟基氧化为醛基，得到式F所示的化合物；
[0036](f)使所述式F所示的化合物中醛基进行烯胺化反应，得到式G所示的化合物；
[0037](g)将所述式G所示的化合物的C
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20位氧化为羰基，得到式H所示的地屈孕酮
[0038][0039](2)对上述步骤(1)中获得的地屈孕酮的粗品进行纯化，其中所述纯化通过根据本申请前述的方法进行。
[0040]在本申请的技术方案中，所述质子酸采用卤化氢的醇溶液的形式添加，所述醇包括乙醇、异丙醇、丁醇或乙二醇中的至少一种，所述卤化氢的醇溶液的添加量为10v～15v，所述卤化氢的重量占所述卤化氢的醇溶液总重量的25wt％～40wt％。
[0041]本申请提供一种纯化的地屈孕酮，其通过根据本申请所述的方法获得，其中具有如下结构式I的杂质的含量小于0.1wt％
[0042][0043]本申请提供一种地屈孕酮药物制剂，其包含纯化后的地屈孕酮和药学上可接受的辅料或载体，其中所述纯化后的地屈孕酮通过根据本申请所述的方法获得，并且其中具有如下结构式I的杂质的含量小于0.1wt％
[0044][0045]通过本专利技术所述方法，所述醛基杂质降低至0.1wt％以下，超声波条件和在相转移催化剂四丁基溴化胺存在下使得反应进行得更充分。所采用的反应试剂温和，不会引入其他新的杂质。
具体实施方式
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种地屈孕酮的纯化方法，包括：通过采用衍生化试剂将地屈孕酮粗品进行衍生化，使得其中具有如下结构式I的杂质发生如下的衍生化反应从而溶于水中以被除去，从而获得地屈孕酮纯品；所述地屈孕酮粗品通过下述合成步骤得到：所述衍生化是在相转移催化剂四丁基溴化胺存在下且在超声搅拌条件下发生的有机相
‑
水相的两相反应。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包括如下步骤：S1：将地屈孕酮的粗品溶解于有机溶剂中；S2：加入水、相转移催化剂四丁基溴化胺和衍生化试剂，使得地屈孕酮的粗品中的具有结构式I的杂质与衍生化试剂进行反应，以获得具有如下结构式II的化合物，所述结构式II的化合物溶解于水中，S3：将反应液静置分层，随后进行分液，得到的有机层经水洗、除去有机溶剂，然后重结晶得到地屈孕酮纯品。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或更多种。4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述衍生化试剂包括亚硫酸氢钠、亚硫酸氢铵、亚硫酸氢钾、亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸氢钾中的一种或更多种。5.根据权利要求4所述的方法，其中相转移催化剂四丁基溴化胺与衍生化试剂的摩尔比为1：(80～100)。6.根据权利要求2所述的方法，其中具有结构式I的杂质与衍生化试剂的反应在室温下进行2
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8小时。7.根据权利要求2所述的方法，其中所述地屈孕酮的粗品与所述衍生化试剂的质量比
为1:0.1<...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾春玲，唐杰，李凯，刘靖，
申请(专利权)人：湖南醇康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：