一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法，简单易行，采用具备独特结构的亲核试剂对麦角甾醇母核22位羰基的亲核反应，提高了反应的选择性，可大幅提高麦角甾醇或其衍生物的制备收率；同时，通过对亲核反应中碱和溶剂的优化，添加冠醚，可进一步大幅提高E/Z比例，为麦角甾醇或其衍生物的制备提供了一条新的、成熟的合成路线。成熟的合成路线。成熟的合成路线。

【技术实现步骤摘要】
一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及种麦角甾醇或其衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002]麦角甾醇是生产维生素D2的前体，也是生产激素类药物的中间体，在紫外线照射下可被转化为维生素D2。麦角甾醇是从真菌类酵母与麦角菌中发现的一种植物固醇，是微生物细胞膜的重要组成部分，对确保细胞膜的完整性、膜结合酶的火星、膜的流动性、细胞活力以及细胞物质运输等起着重要作用。有研究显示，麦角甾醇可能具有抗肿瘤特性。
[0003]目前生产麦角甾醇的生物制备方法是从培养的酵母内提取，通过培养酵母菌体，破碎后提取麦角甾醇，收率非常低，废水量大，而且经该方法提取的麦角甾醇含有其他同系物，提取分离相对困难，目前未有成熟合成的相关路线报道。
[0004]在化学合成方面，对于麦角甾醇侧链的构造，已知的有用wittig试剂进行亲核反应，但wittig试剂的制备为高温反应，制备过程中容易发生甲基异构，反应的转化率比较低，且产物难以纯化，导致反应整体收率偏低，亲核反应选择性也比较差。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了种麦角甾醇或其衍生物的制备方法，用以解决目前现有麦角甾醇制备过程中亲核反应选择性差、反应整体收率低的技术问题，提供一种新的麦角甾醇的合成工艺。
[0006]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0008]S1、将化合物3与亲核试剂反应获得化合物4；所述化合物3具有式3所示的结构式：所述化合物4具有式4所示的结构式：所述亲核试剂具有式A所示的结构式：其中，R1基团选自基团选自中的一种；
[0009]S2、将化合物4依次经酯化反应和还原反应转化为具有式6所示的结构式的所述麦角甾醇或其衍生物：
[0010][0011]上述技术方案的设计思路在于，在麦角甾醇或其衍生物的制备工艺中，采用结构独特的亲核试剂与特定化合物反应可用于构造麦角甾醇的侧链，该条件下对麦角甾醇母核22位羰基的亲核反应具有较高的选择性，可大幅提高麦角甾醇或其衍生物的制备收率。
[0012]作为上述技术方案的进一步优选，将化合物4转化为所述麦角甾醇或其衍生物的具体过程为：将所述化合物4经酯化反应获得烯醇酯类化合物5，所述化合物5具有式5所示的结构式：再将所述化合物5经过还原剂还原得到麦角甾醇或其衍生物。
[0013]作为上述技术方案的进一步优选，S1中所述化合物3与亲核试剂在碱性条件下于溶剂中进行反应，所述碱性条件通过添加碱性物质实现，所述碱性物质包括正丁基锂、1,8
‑
二氮杂双环[5.4.0]十一碳
‑7‑
烯、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基胺基钾中的至少一种，进一步优选为六甲基二硅基氨基钠。采用以上强碱性物质构建反应所需的碱性环境有利于反应获得期待的产品构型比例。如果碱性物质的碱性太弱，影响转化率和收率。
[0014]作为上述技术方案的进一步优选，S1中所述化合物3与亲核试剂反应的过程中还添加有冠醚。冠醚与碱性物质中的金属正离子络合，同时把它相应的负离子裸露从而反应活性更高，能迅速反应，提高收率，同时，专利技术人意外发现，碱和溶剂的改变以及冠醚的添加可以改变产物构型比例(E/Z)。
[0015]作为上述技术方案的进一步优选，所述冠醚包括18
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冠
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6、12
‑
冠
‑
4和苯并
‑
15
‑
冠
‑
5中的至少一种，进一步优选为苯并
‑
15
‑
冠
‑
5。不同的冠醚对金属离子的结合能力相差较大，因此需要使用不同的冠醚配对不同的碱性物质。
[0016]作为上述技术方案的进一步优选，所述溶剂包括四氢呋喃(THF)、甲苯和N,N
‑
二甲基甲酰胺(DMF)中的一种。
[0017]作为上述技术方案的进一步优选，S1中所述化合物3和亲核试剂的反应温度为
‑
70～
‑
80℃。
[0018]作为上述技术方案的进一步优选，S2中所述化合物4经过酯化反应获得化合物5，所用酯化试剂包括醋酐、乙酰氯和粗酸异丙烯酯中的至少一种。
[0019]作为上述技术方案的进一步优选，所述酯化反应在催化剂的催化作用下完成，所述催化剂包括pTS、HCl、H2SO4、HClO4和MsOH中的至少一种。
[0020]作为上述技术方案的进一步优选，所述酯化反应的反应温度为0～85℃，进一步优选为80℃。
[0021]作为上述技术方案的进一步优选，S3中所述化合物5经过还原剂还原得到麦角甾醇或其衍生物，所述还原剂包括Ca(BH4)2、NaBH4和KBH4中的至少一种。
[0022]作为上述技术方案的进一步优选，S3中所述还原在碱性条件下进行，碱性环境通过加入NaOH、KOH、NaOMe、t
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BuOK、吡啶、三乙胺和4
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二甲氨基吡啶(DMAP)中的至少一种来实现。
[0023]作为上述技术方案的进一步优选，所述化合物5转化为麦角甾醇或其衍生物的反应过程中，反应温度为
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20～60℃。
[0024]作为上述技术方案的优选，所述化合物3由以下流程合成：首先将化合物1转化为化合物2，再将化合物2转化为化合物3；其中，化合物1具有如式1所示的结构式：化合物2具有如式2所示的结构式：
[0025]作为上述方案的进一步优选，所述化合物1在NaClO/TEMPO/NaBr的氧化体系中氧化反应获得化合物2，所述氧化反应过程中pH控制在8～9。
[0026]作为上述方案的进一步优选，所述化合物2经过脱氢反应得到化合物3，脱氢过程为将化合物2先醚化然后采用脱氢试剂脱氢，脱氢试剂包括二氯二氰基苯醌(DDQ)和四氯苯醌中的至少一种，进一步优选为四氯苯醌。
[0027]作为上述技术方案的进一步优选，S1中所述亲核试剂由以下制备方法制得：
[0028]将化合物A0与化合物A1反应获得化合物A2；所述化合物A0具有式A0所示的结构式：所述化合物A1的结构式为R1‑
OH；所述化合物A2具有式A2所示的结构式：将化合物A2转化为所述亲核试剂。本专利技术通过简单的流程即获得了对亲核反应具有良好选择性的亲核试剂，整体反应条件温和，且反应过程中不会产生异构体，可有效避免亲核试剂异构体对反应收率、转化率的不利影响。
[0029]作为上述技术方案的进一步优选，S1中所述化合物A0和化合物A1在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下反应生成化合物A2，具体操作为：在所述化合物A0、化合物A1和三苯基膦的混合溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯并反应至完全，得到中间产物，在所述中间产物中加入水进行淬灭后经浓缩、置换、过滤得到滤液，即为所述化合物A2。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将化合物3与亲核试剂反应获得化合物4；所述化合物3具有式3所示的结构式：所述化合物4具有式4所示的结构式：所述亲核试剂具有式A所示的结构式：其中，R1基团选自中的一种；S2、将化合物4依次经过酯化反应和还原反应转变为具有式6所示的结构式的所述麦角甾醇或其衍生物：2.根据权利要求1所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，S1中所述化合物3与亲核试剂在碱性条件下于溶剂中进行反应，所述碱性条件通过添加碱性物质实现，所述碱性物质包括正丁基锂、1,8
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二氮杂双环[5.4.0]十一碳
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烯、六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基胺基钾中的至少一种。3.根据权利要求2所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括四氢呋喃、甲苯和N,N
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二甲基甲酰胺中的一种。4.根据权利要求2所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，S1中所述化合物3与亲核试剂的反应过程中还添加有冠醚。5.根据权利要求4所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，所述冠醚包括18
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冠
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6，12
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冠
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4和苯并
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15
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冠
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5中的至少一种。6.根据权利要求1
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【专利技术属性】
技术研发人员：李凯，唐杰，谢龙勇，宁状，
申请(专利权)人：湖南醇康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：