黄体酮与甲酸衍生物的药物共晶体及其应用制造技术

本发明专利技术公开了黄体酮与甲酸衍生物的药物共晶体及其应用，所述甲酸衍生物选自2,4

【技术实现步骤摘要】
黄体酮与甲酸衍生物的药物共晶体及其应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，涉及黄体酮与甲酸衍生物的药物共晶体及其应用。

技术介绍

[0002]黄体酮(Progesterone，C
21
H
30
O2)又名孕酮、4
‑
孕甾素
‑
3,20二酮，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素。黄体酮不仅能够诱导子宫内膜向分泌期转变，增加内膜容受性以利于受精卵着床，同时还作用于子宫局部，为妊娠的维持提供良好的内环境。黄体酮的临床应用主要包括：提高妊娠率；有效缓解经期紧张综合征；降低子宫内膜的厚度，有效的缩短月经周期和月经期；改善黄体功能，有效提高辅助生殖技术的成功率；对神经系统起到保护作用，并促进其再生；保护心血管；治疗呼吸系统疾病。
[0003][0004]黄体酮溶解性差，几乎不溶于水，溶解度仅为2mg/L，在临床上经常采用黄体酮油性注射液注射给药。其优点主要为疗效确切，价格低廉，缺点主要是：注射部位疼痛和刺激，易形成局部硬结，局部硬结、无菌脓肿的吸收恢复需较长时间。
[0005]药物晶型的研发是提高生物利用度的一种可能，且除生物利用度外，还可以改善若干其他性质，例如溶出度、物理稳定性、机械特性、吸湿性、化学稳定性、流动性和纯化加工能力。因此，研究新的晶型是药物研发的一种重要的手段。

技术实现思路

[0006]本专利技术需要解决的技术问题是针对目前黄体酮的溶解度差，药效不能得到很好的发挥等问题，提供一种黄体酮和甲酸衍生物形成的联合药物共晶及其应用，该药物共晶体可以大大提高黄体酮的溶解度，改善药物稳定性、溶解度等理化性质，从而提高药效和生物利用度，降低黄体酮的刺激性和不良反应。
[0007]为了解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0008]本专利技术第一方面提供了黄体酮和共形物的共晶，所述共形物选自甲酸衍生物，所述甲酸衍生物选自2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸、2
‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸、9
‑
蒽甲酸。
[0009]进一步，黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶的实验式为C
28
H
35
NO8；
[0010]黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶的实验式为C
28
H
37
NO8；
[0011]黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶的实验式为C
57
H
70
O6。
[0012]进一步，共晶分别在以下2θ
±
0.2
°
处具有特征性2θ值的X射线谱：
[0013]黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶：10.780、16.978；
[0014]黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶：13.864、17.403、21.432、25.382；
[0015]黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶：12.779、16.959、23.061。
[0016]进一步，共晶分别还在以下2θ
±
0.2
°
处具有特征性2θ值的X射线谱：
[0017]黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶：12.822、15.759、26.318、28.240；
[0018]黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶：17.679、20.116；
[0019]黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶：10.296、12.199、12.460、15.663、18.900、24.701、27.040。
[0020]进一步，共晶分别还在以下2θ
±
0.2
°
处具有特征性2θ值的X射线谱：
[0021]黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶：16.277、17.482、18.339、20.441、23.802、26.760；
[0022]黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶：11.141、12.133、12.701、16.518、20.837、24.839、26.243、26.696、27.941；
[0023]黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶：10.640、14.542、15.400、17.660、19.681、22.580、24.282。
[0024]进一步，黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射图基本上如1B所示；
[0025]黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射图基本上如1D所示；
[0026]黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶的X射线粉末衍射图基本上如1F所示。
[0027]进一步，共晶分别包含约以下熔点温度的吸热峰：
[0028]黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶：144.6℃；
[0029]黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶：104.8℃；
[0030]黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶：117.5℃。
[0031]进一步，黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶的热分析图基本上如3A所示；
[0032]黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶的热分析图基本上如3B所示；
[0033]黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶的热分析图基本上如3C所示。
[0034]进一步，共晶分别包含以下的晶体参数：
[0035]黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶为单斜晶系，P21空间群，晶胞参数为α＝γ＝90.00
°
，β＝105.419(6)
°
，Z＝2，晶胞体积为
[0036]黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶为斜方晶系，P212121空间群，晶胞参数为α＝β＝γ＝90.00
°
，Z＝4，晶胞体积为2608.4(2)3；
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.黄体酮和共形物的共晶，其特征在于，所述共形物选自甲酸衍生物，所述甲酸衍生物选自2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸、2
‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸、9
‑
蒽甲酸；优选地，黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶的实验式为C
28
H
35
NO8；黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶的实验式为C
28
H
37
NO8；黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶的实验式为C
57
H
70
O6。2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，共晶分别在以下2θ
±
0.2
°
处具有特征性2θ值的X射线谱：黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶：10.780、16.978；黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶：13.864、17.403、21.432、25.382；黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶：12.779、16.959、23.061；优选地，共晶分别还在以下2θ
±
0.2
°
处具有特征性2θ值的X射线谱：黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶：12.822、15.759、26.318、28.240；黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶：17.679、20.116；黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶：10.296、12.199、12.460、15.663、18.900、24.701、27.040；优选地，共晶分别还在以下2θ
±
0.2
°
处具有特征性2θ值的X射线谱：黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶：16.277、17.482、18.339、20.441、23.802、26.760；黄体酮
‑2‑
硝基
‑5‑
羟基苯甲酸共晶：11.141、12.133、12.701、16.518、20.837、24.839、26.243、26.696、27.941；黄体酮
‑9‑
蒽甲酸共晶：10.640、14.542、15.400、17.660、19.681、22.580、24.282；优选地，黄体酮
‑
2,4
‑
二羟基
‑5‑
硝基苯甲酸共晶的X射线粉末衍射图基本上如1B所示；黄体酮
‑2‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐娟，宁丽峰，
申请(专利权)人：国家卫生健康委科学技术研究所，
类型：发明
国别省市：