制备全反式维生素A醋酸酯的方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，公开了一种制备全反式维生素A醋酸酯的方法，其特征在于，在异构化催化剂含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱或者碘和第二含氮有机碱以及溶剂的存在下，将维生素A醋酸酯原料的11

【技术实现步骤摘要】
制备全反式维生素A醋酸酯的方法


[0001]本专利技术涉及本专利技术涉及医药
，具体涉及一种制备全反式维生素A醋酸酯的方法。

技术介绍

[0002]维生素A，又名视黄醇，有帮助生长、繁殖，维持骨骼、上皮组织、视觉和粘膜上皮正常分泌等多种生理功能，对视觉的形成和改善有明显的促进作用，为人体必需的营养素之一，是儿童生长发育过程中必不可少的微量营养素。维生素A及其类似物有阻止癌前期病变的作用。缺乏时表现为生长迟缓、暗适应能力减退而形成夜盲症。
[0003]维生素A可从动物组织中提取，但资源相对分散，步骤繁杂，成本较高，因此商品维生素A都是化学合成产品。其被广泛用于药物、营养保健品、化妆品、饲料添加剂等中。目前市场上的维生素A(VAc)指的是维生素A的醋酸酯。
[0004]许多化学工作者因此致力于维生素A及其衍生物的合成研究。为了异构化维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体至全反式维生素A醋酸酯目前现有技术的方法主要有三种：碘催化、光催化和金属催化。但是这三种方法均存在一定缺陷和不足，其中碘催化常用的碘催化使用的是碘化盐(CN110204471A)，或是对维生素A酯使用单质碘进行催化(US3384633A)，其反应过程中会产生大量含碘废水，环境污染严重；光催化即光诱导法需要加入光敏剂，而光敏剂在反应时会造成VAc一定程度的破坏，降低产物的纯度。而且反应达平衡后，后处理除去光敏剂难度较大，残留的光敏剂造成产物的污染(US03838029)。光敏剂一般为含碘或含溴、含硝基的荧光素，对各种生物物种有致癌致突变的不利影响；而金属催化有的使用的是金属碘化物(CN109731612A)只能在Wittig反应体系中进异构体的转化，但是在脱离Wittig反应体系后不能再进行相关维生素A醋酸酯异构体的转化，且不能对维生素A醋酸酯结晶分离后母液中的顺式异构体再次进行转化。这些方法还存在综合利用度低、成本高、后处理步骤繁复的问题，还易对环境造成污染，且Wittig法生产得到的全反式维生素A醋酸酯产品时仍会产生约20
‑
30％的11
‑
顺式异构体。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的上述问题，提供一种制备全反式维生素A醋酸酯的方法。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术一方面提供一种制备全反式维生素A醋酸酯的方法，该方法包括：在异构化催化剂和溶剂的存在下，使维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体进行异构化反应；其中，所述异构化催化剂包括含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱或者所述异构化催化剂包括重量比为1：0.5
‑
1.5的碘和第二含氮有机碱。
[0007]本专利技术第二方面提供一种制备全反式维生素A醋酸酯的方法，该方法包括：先将季磷盐和五碳醛接触发生Wittig反应，得到的Wittig反应产物经结晶后得到全反式维生素A醋酸酯精品和含维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体的液相，该液相按照上述的方法进行处理
得到另一部分的全反式维生素A醋酸酯。
[0008]通过上述技术方案，本专利技术通过少量的异构化催化剂的使用大大提升了全反式维生素A醋酸酯的收率，并减少了成本和对环境的污染，还可以对Wittig法的结晶滤液进行回收处理，提高Wittig反应最终得到的全反式维生素A醋酸酯含量，并能进行重复转化，提高了综合利用度，益于工业化生产。
具体实施方式
[0009]在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0010]在本专利技术中，在未作相反说明的情况下，使用的VAc是指维生素A醋酸酯。
[0011]本专利技术第一方面提供了一种制备全反式维生素A醋酸酯的方法，其特征在于，该方法包括：在异构化催化剂和溶剂的存在下，使维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体进行异构化反应；其中，所述异构化催化剂包括含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱或者所述异构化催化剂包括重量比为1：0.5
‑
1.5的碘和第二含氮有机碱。
[0012]根据本专利技术的方法，所述碘和第二含氮有机碱的重量比，如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5或上述数值之间的任意值。
[0013]根据本专利技术的方法，一种更优选的方式异构催化剂中的含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱重量比为1:0.5
‑
1.5，如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5或上述数值之间的任意值。
[0014]根据本专利技术的一种更优选的实施方式，所述含氮自由基催化剂为偶氮二异丁腈。
[0015]根据本专利技术的一种更优选的实施方式，所述第一含氮有机碱与所述第二含氮有机碱相同或不同，优选地第一含氮有机碱为三乙胺，第二含氮有机碱为吡啶和N
‑
甲基哌啶。
[0016]根据更优选的实施方式，所述含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱或者碘和第二含氮有机碱异构化催化剂组合物的用量相对于每克维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体的用量为0.1
‑
1mg。
[0017]根据本专利技术的方法，所述溶剂可以为本领域常见的各种溶剂，例如C1
‑
C8的有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、1,4
‑
二氧六环、环己烷中的至少一种，更优选为乙二醇二甲醚、环己烷和甲苯中的至少一种。
[0018]根据本专利技术的方法，配合使用特定含量的异构化催化剂能够使异构化反应完全，根据本专利技术的一种优选实施方式，溶剂的用量占异构化催化剂、溶剂和维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体形成的异构化反应体系的重量含量为10
‑
80％，优选为60
‑
75％。
[0019]根据本专利技术的方法，所述维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体由含维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体原料提供，该原料可以为维生素A醋酸酯结晶滤液经水稀释，再加入萃取剂萃取分离得到的有机相。
[0020]根据本专利技术的方法，配合使用特定含量的维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体能够获得更高的综合利用度，根据本专利技术的一种优选实施方式，所述含维生素A醋酸酯的11
‑
顺式
异构体的原料中的11
‑
顺式异构体和全反式维生素A醋酸酯的重量含量比为1：0.1
‑
9，优选为1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备全反式维生素A醋酸酯的方法，其特征在于，该方法包括：在异构化催化剂和溶剂的存在下，使维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体进行异构化反应；其中，所述异构化催化剂包括含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱或者所述异构化催化剂包括重量比为1：0.5
‑
1.5的碘和第二含氮有机碱。2.根据权利要1所述的方法，其中，含氮自由基催化剂和第一含氮有机碱的重量比为1:0.5
‑
1.5；和/或，所述含氮自由基催化剂为偶氮二异丁腈；和/或，所述第一含氮有机碱为三乙胺；和/或，所述第二含氮有机碱为吡啶和N
‑
甲基哌啶中的至少一种。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述溶剂选自C1
‑
C8的有机溶剂，优选为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、1,4
‑
二氧六环、环己烷中的至少一种，更优选为乙二醇二甲醚、环己烷和甲苯中的至少一种；和/或，所述溶剂的重量占异构化催化剂、溶剂和维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体形成的异构化反应体系的总重量的百分比为10
‑
80％，优选为60
‑
75％。4.根据权利要求1所述的方法，其中，所述维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体由含维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体的原料提供，所述含维生素A醋酸酯的11
‑
顺式异构体的原料中的11
‑
顺式异构体和全反式维生素A醋酸酯的重量比为1：0.1
‑
9，优选为1：0.5
‑
1.5。5.根据权利要求1或3所述的方法，其中，所述异构化催化剂和维生...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋子杰，冯正川，张卫，钟磊磊，朱旭东，石胜娟，
申请(专利权)人：上海博纳赛恩医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：