制备文拉法辛盐酸盐的方法技术

本发明专利技术涉及文拉法辛合成领域，公开了一种制备文拉法辛盐酸盐的方法。该方法包括以下步骤：以苯甲醚和丙酮酸酯为原料经傅克反应，得到芳基乳酸酯，后进行酸催化消除脱水得到芳基丙烯酸酯，再与二甲胺加成，然后经格氏反应得到文拉法辛盐酸盐。到文拉法辛盐酸盐。

【技术实现步骤摘要】
制备文拉法辛盐酸盐的方法


[0001]本专利技术涉及文拉法辛合成领域，具体涉及一种制备文拉法辛盐酸盐的方法。

技术介绍

[0002]文拉法辛(venlafaxine hydrochloride)化学名为(
±
)
‑1‑
[2
‑
(二甲胺基)
‑1‑
(4
‑
(甲氧基苯基)乙基]环己醇盐酸盐，商品名Effexor，是Wyeth
‑
Ayerst 公司开发的新一代抗抑郁药。它不同于其他抗抑郁药，具有独特的化学结构和神经药理学作用，通过抑制5
‑
羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取而发挥抗抑郁作用，对单胺氧化酶、组胺及α1
‑
NA受体等无抑制作用，不良反应少。临床主治各类抑郁症，临床试验表明文拉法辛起效快，副作用小，对老年性抑郁症的治疗作用与年轻患者效果相似，长期使用安全有效。
[0003]目前，文拉法辛盐酸盐合成主要以对甲氧基苯乙腈与环己酮为原料再还原的策略。如《2
‑
Phenyl
‑2‑
(1
‑
hydroxycycloalkyl)ethylamine derivatives： synthesis and antidepressant activity》(John P.Yardley，G.E.Morris Husbands 等，J.Med.Chem.1990，33(10)：2899
‑
2905)以对甲氧基苯乙腈为原料，在正丁基锂和
‑
78℃的条件下与环己酮进行缩合反应，再经还原及甲基化反应制得文拉法辛盐酸盐，总收率为38％。然而，该方法收率低，且反应条件苛刻。除此之外，US4535186、《An Improved and Impurity
‑
Free Large
‑
Scale Synthesisof Venlafaxine Hydrochloride》(Mohanarangam Saravanan等， Org.ProcessRes.Dev.2011，15，1392)以及《盐酸文拉法辛的合成》(赵志全，彭立增，文献中国医药工业杂志，2004，35(10)：577
‑
578)均公开了以甲氧基苯乙腈与环己酮为原料，合成文拉法辛盐酸的方法。但这类方法生产成本高，氰基的加氢还原使用高压氢化釜氢化，且这类高压氢化工艺的危险性较高。
[0004]《抗抑郁药文拉法辛的合成研究》(周金培、张惠斌等，中国药科大学学报，1999，30(4)：249
‑
250)公开了以苯甲醚和氯乙酰氯为起始原料，经傅克酰化、胺化、还原、溴化、格氏反应等五步反应制得文拉法辛盐酸盐，总收率为11％。该方法路线长，反应复杂，反应过程中杂质产生多，收率低，不适合工业化生产。
[0005]可以看出，已公开的合成方法均存在收率低，杂质多，或路线长的缺点，不利于工业化，生产成本高，合成工艺的危险性高。工业生产上需要开发更加安全绿色收率高的方法合成文拉法辛盐酸盐。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是为了克服现有技术存在的文拉法辛盐酸盐收率低、杂质多、合成路线长，生产成本高，合成工艺的危险性高的问题，提供一种文拉法辛盐酸盐的合成方法。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术提供一种制备文拉法辛盐酸盐的方法，其中，所述方法包括：
[0008](1)在路易斯酸存在下，苯甲醚与丙酮酸酯进行傅克反应得到化合物I；
[0009](2)在酸存在下，化合物I进行脱水，得到化合物II；
[0010](3)化合物II与二甲胺进行加成反应，得到化合物III；
[0011](4)化合物III与1，5
‑
二卤代戊烷的双格氏试剂进行格氏反应，得到化合物IV所示的文拉法辛盐酸盐；
[0012][0013][0014]其中，R选自甲基或乙基。
[0015]通过上述技术方案，本专利技术提供的方法以苯甲醚和丙酮酸酯为原料，进行傅克反应、脱水、二甲胺加成、格氏反应，解决了现有技术中，以苯甲醚为原料合成收率低的技术问题。按照本专利技术的技术方案制备文拉法辛盐酸盐的总摩尔收率可达67％，产品纯度在99wt％以上。本专利技术提供的方法仅涉及 4个步骤，反应流程易于工业化。
具体实施方式
[0016]在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
[0017]本专利技术提供了一种制备文拉法辛盐酸盐的方法，所述方法包括：
[0018](1)在路易斯酸存在下，苯甲醚与丙酮酸酯进行傅克反应得到化合物I；
[0019](2)在酸存在下，化合物I进行脱水，得到化合物II；
[0020](3)化合物II与二甲胺进行加成反应，得到化合物III；
[0021](4)化合物III与1，5
‑
二卤代戊烷的双格氏试剂进行格氏反应，得到化合物IV所示的文拉法辛盐酸盐；
[0022][0023][0024]其中，R选自甲基或乙基。
[0025]该方法涉及的合成流程如下所示：
[0026][0027]其中，R选自甲基或乙基；X选自氯或溴。
[0028]步骤1：在路易斯酸存在下，苯甲醚与丙酮酸酯进行傅克反应得到化合物I，其中，R选自甲基或乙基；
[0029][0030]根据本专利技术的方法，所述傅克反应在第一溶剂存在下进行，所述第一溶剂选自1，2
‑
二氯乙烷和/或二氯甲烷。第一溶剂可以为傅克反应常用溶剂，本专利技术所选用的第一溶剂，对各原料、辅料有较好的溶解性，增加目标产物化合物I的收率，以提高文拉法辛盐酸盐的收率。
[0031]根据本专利技术的方法，路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、三氟化硼乙醚、四氯化钛、三氯化铁或氯化锌，优选为三氯化铝；所述丙酮酸酯选自丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯。
[0032]根据本专利技术的方法，傅克反应温度为
‑
20℃至40℃，优选反应温度为 0
‑
5℃。傅克反应压力为可在0.05
‑
0.15MPa；傅克反应时间为2
‑
4h。
[0033]根据本专利技术的方法，苯甲醚、丙酮酸酯和所述路易斯酸的摩尔比为1∶ 1
‑
1.5∶1
‑
1.5。
[0034]步骤2：在酸存在下，化合物I进行脱水，得到化合物II，其中，R选自甲基或乙基；
[0035][0036]根据本专利技术的方法，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、牛磺酸中的至少一种，优选对甲苯磺酸。所述酸和化合物I的摩尔比为0.01
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备文拉法辛盐酸盐的方法，其特征在于，所述方法包括：(1)在路易斯酸存在下，苯甲醚与丙酮酸酯进行傅克反应得到化合物I；(2)在酸存在下，化合物I进行脱水，得到化合物II；(3)化合物II与二甲胺进行加成反应，得到化合物III；(4)化合物III与1,5
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二卤代戊烷的双格氏试剂进行格氏反应，得到化合物IV所示的文拉法辛盐酸盐；其中，R选自甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述路易斯酸选自三氯化铝、三溴化铝、三氟化硼乙醚、四氯化钛、三氯化铁或氯化锌，优选为三氯化铝；所述丙酮酸酯选自丙酮酸甲酯或丙酮酸乙酯。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述傅克反应在第一溶剂存在下进行，所述第一溶剂选自1,2
‑
二氯乙烷和/或二氯甲烷；其中，傅克反应温度为
‑
20℃至40℃，优选傅克反应温度为0
‑
5℃；傅克反应压力为0.05
‑
0.15MPa，傅克反应时间为2
‑
4h。4.根据权利要求1
‑
3中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，苯甲醚、丙酮酸酯和所述路易斯酸的摩尔比为1：1
‑
1.5：1
‑
1.5。5.根据权利要求1
‑
4中任意一项所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述酸选自盐酸、硫酸、磷酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、牛磺酸中的至少一种，优选为对甲苯磺酸。6.根据权利要求1
‑
5中任意一项所述的方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：司玉贵，
申请(专利权)人：上海博纳赛恩医药研发有限公司，
类型：发明
国别省市：