【技术实现步骤摘要】
连双环结构sigma
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1受体抑制剂
[0001]本申请为2020年11月25日提交的,专利技术名称为“连双环结构sigma
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1受体抑制剂”的中国专利申请202011345740.0的分案申请。
[0002]本专利技术涉及化学医药领域,尤其涉及一种连双环结构sigma
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1受体抑制剂。
技术介绍
[0003]Sigma
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1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点,是多种特异中枢神经类药物的结合蛋白,其作为受体型分子伴侣发挥生理功能。在中枢神经系统中sigma
‑
1受体主要生理功能包括镇痛、保护神经、调节认知、改善药物成瘾及运动障碍等,而外周sigma
‑
1受体参与调节机体免疫功能。
[0004]σ1受体在中枢神经系统与外周神经均有高度表达,在中枢神经中主要分布于细胞膜,内质网(ER)膜和线粒体膜,而在外周神经系统中主要分布于淋巴组织、肺脏、肝脏、肾脏、胰脏、脾脏、肾上腺以及心脏等组织。
[0005]Sigma受体与阿片受体无同源性,存在σ1和σ2两种亚型。他们与配体结合方式十分独特:σ1受体对右旋类药物的亲和力要强于左旋类药物;σ2受体对左旋类药物的亲和力要高于对右旋类药物。SKF10047对σ1位点具有纳摩尔的亲和力,对σ2位点具有微摩尔的亲和力。
[0006]sigma
‑
1受体(σ1受体)于1996年被成功克隆,为29
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kDa的单链蛋
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学可接受的盐:式I为式VI、VI
‑
1、VII、或VIII结构,其中,VI和VI
‑
1结构中,Z1、Z2、Z3、W独立地选自N或C;VII结构与式VIII结构中,K1、K2、K3、K4、K5、K6独立地选自N或C;键为键
“‑”
或不存在中的任意一种;其中,A为取代或未取代的萘基、式II
‑
1、式IV、或式V,所述取代的萘基的取代基选自取代或未取代的C1
‑
5的烷基和卤素;所述取代的C1
‑
5的烷基的取代基选自卤素;式II
‑
1、IV、V结构如下:式II
‑
1中,Q1、Q2、Q3、Q4、Q5、Q6独立地选自N或C;式IV中,R4为烷基,式V中,R5为烷基;B为IX结构:在式IX中,n1为0
‑
3的整数,n2为0
‑
6的整数;Z4为C、O、S或N;Z5选自O或CH2或CR8R9;R2、R3独立地选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺;R8和R9独立地选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基,并且R8和R9不同时为氢;所述的烷基为C1
‑
C5的烷基;所述环烷基为C3
‑
C5的环烷基;所述卤代烷基为C1
‑
C5的卤代烷基;所述卤素为氟、氯、溴或碘;所述酰胺为乙酰胺、三氟乙酰胺,丙酰胺或异丁酰胺。2.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学可接受的盐:
式I为式VI、VII、或VIII结构,其中,VI结构中,Z1、Z2、Z3、W独立地选自N或C;VII结构与式VIII结构中,K1、K2、K3、K4、K5、K6独立地选自N或C;键为键
“‑”
或不存在中的任意一种;其中,A为取代或未取代的萘基、式II、式IV、或式V,所述取代的萘基的取代基选自C1
‑
5的烷基或卤素;式II、IV、V结构如下:式II中,Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地选自N或C;式IV中,R4为烷基,式V中,R5为烷基;B为IX结构:在式IX中,n1为0
‑
3的整数,n2为0
‑
6的整数,Z4为C、O、S或N;Z5选自O或CH2或CR8R9;R2、R3独立地选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺;R8和R9独立地选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基,并且R8和R9不同时为氢;优选,在式IX中,n1为0
‑
3的整数、n2为0
‑
4的整数,Z4为C、O或S;Z5选自O或CH2;R2、R3独立地选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、酰胺;所述的烷基为C1
‑
C5的烷基;所述环烷基为C3
‑
C5的环烷基;所述卤代烷基为C1
‑
C5的卤代烷基;所述卤素为氟、氯、溴或碘;所述酰胺为乙酰胺、三氟乙酰胺,丙酰胺或异丁酰胺。3.如权利要求1所述的式I化合物或其药学可接受的盐,其特征在于结构为式VI:
其中,Z1、Z2、Z3、W独立地选自N或C;其中,A为取代或未取代的萘基、式II、式IV、或式V,所述取代的萘基的取代基为C1
‑
5的烷基或卤素;式II,IV,V结构如下:式II中,Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地为N或C;式IV中,R4为烷基,式V中,R5为烷基;B为IX
‑
1结构:在式IX
‑
1中,n1、n2独立地为0
‑
3的整数,Z4选自C、O、S、N中的一种;R2、R3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺;优选,在式IX
‑
1中,n1、n2独立地为0
‑
3的整数,Z4选自C、O、S中的一种;R2、R3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、酰胺;所述的烷基为C1
‑
C5的烷基;所述环烷基为C3
‑
C5的环烷基;所述卤代烷基为C1
‑
C5的卤代烷基;所述卤素为氟、氯、溴或碘;所述酰胺为乙酰胺、三氟乙酰胺,丙酰胺或异丁酰胺。4.如权利要求1所述的式I化合物或其药学可接受的盐,其特征在于其结构为式VI:其中,Z1、Z2、Z3、W独立地选自N或C;其中,A为式II
‑
2结构:
式II
‑
2中,Q1、Q2、Q3、Q6独立地为N或C;B为IX
‑
1结构:在式IX
‑
1中,n1、n2独立地为0
‑
3的整数,Z4选自C、O、S、N中的一种;R2、R3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺;所述的烷基为C1
‑
C5的烷基;所述环烷基为C3
‑
C5的环烷基;所述卤代烷基为C1
‑
C5的卤代烷基;所述卤素为氟、氯、溴或碘;所述酰胺为乙酰胺、三氟乙酰胺,丙酰胺或异丁酰胺。5.如权利要求1所述的式I化合物或其药学可接受的盐,其特征在于结构为式VI:其中,Z1、Z2、Z3、W独立地选自N或C;其中,A为取代或未取代的萘基、式II、式IV、或式V,所述取代的萘基的取代基为C1
‑
5的烷基或卤素;式II,IV,V结构如下:式II中,Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地为N或C;式IV中,R4为烷基,式V中,R5为烷基;B为IX结构:在式IX中,n1、n2独立地为0
‑
3的整数,Z4为C、O、S或N;Z5为CR8R9;R2、R3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺;R8和R9独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基,并且
R8和R9不同时为氢;所述的烷基为C1
‑
C5的烷基;所述环烷基为C3
‑
C5的环烷基;所述卤代烷基为C1
‑
C5的卤代烷基;所述卤素为氟、氯、溴或碘;所述酰胺为乙酰胺、三氟乙酰胺,丙酰胺或异丁酰胺。6.如权利要求1所述的式I化合物或其药学可接受的盐,其特征在于结构为式VII:其中,K1、K2、K3、K4、K5独立地选自N或C中的一种;键为键
“‑”
或不存在中的任意一种;其中,A为取代或未取代的萘基,所述取代的萘基的取代基选自C1
‑
5的烷基或卤素;B为IX
‑
1结构:在式IX
‑
1中,n1、n2独立地为0
‑
3的整数,Z4选自C或O;R2、R3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基;所述的烷基为C1
‑
C5的烷基;所述卤代烷基为C1
‑
C5的卤代烷基。7.如权利要求1所述的式I化合物或其药学可接受的盐,其特征在于结构为如下结构:其中,K6选自N或C;其中,A为取代或未取代的萘基、式II结构,所述取代的萘基的取代基选自C1
‑
5的烷基或卤素;式II结构如下:式II中,Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地选自N或C;B为IX结构:
在式IX中,n1、n2独立地为0
‑
3的整数,Z4为C、O、S或N;Z5选自O或CH2或CR8R9;R2、R3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基、酰胺;R8和R9独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、环烷基,并且R8和R9不同时为氢;优选,在式IX中,n1、n2为0
‑
3的整数,Z4为C、O或S;Z5选自O或CH2;R2、R3独立的选自氢、卤代烷基、羟基、烷基、酰胺;所述的烷基为C1
‑
C5的烷基;所述环烷基为C3
‑
C5的环烷基;所述卤代烷基为C1
‑
C5的卤代烷基;所述卤素为氟、氯、溴或碘;所述酰胺为乙酰胺、三氟乙酰胺,丙酰胺或异丁酰胺。8.如权利要求1所述的式I化合物或其药学可接受的盐为如下结构:式I为式VI、VII、VIII结构,其中,VI结构中,Z1为N,Z2、Z3、W独立地选自N或C;键为键
“‑”
或不存在中的任意一种;VII与VIII结构中,K1、K2、K3、K4、K5、K6独立地选自N或C;其中,A为未取代的萘基、式II、式IV、或式V;式II、IV、V结构如下:式II中,Q1、Q2、Q3、Q4、Q5独立地选自N或C;式IV中,R4选自甲基、乙基、丙基中的一种;式V中,R5选自甲基、乙基、丙基中一种;B为IX结构:
在式IX中,n1、n2独立地为0、1、2、3;Z4选自C、O、S中的一种;Z5选自CH2或O;R2、R3独立地选自氢、三氟甲基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丁酰胺。9.如权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学可接受的盐,其特征在于,选自如下所示任意一个化合物:4
‑
((1
‑
(萘
‑2‑
基)
‑
1氢
‑
吲哚
‑4‑
基)甲基)吗啉或其盐酸盐,4
‑
((4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(萘
‑2‑
基)
‑
1氢
‑
吲哚或其盐酸盐,4
‑
((4
‑
环丙基哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑1‑
(萘
‑2‑
基)
‑
1氢
‑
吲哚或其盐酸盐,2
‑
甲基
‑1‑
(4
‑
((1
‑
(萘
‑2‑
基)
‑
1氢
‑
吲哚
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑
1基)丙烷
‑1‑
酮或其盐酸盐,4
‑
((1
‑
异喹...
【专利技术属性】
技术研发人员:陈科,蒋钰,季明华,王小华,金雪梅,张长青,万泽红,
申请(专利权)人:苏州恩华生物医药科技有限公司,
类型:发明
国别省市:
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