一种KCNQ钾离子通道激动剂、药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种KCNQ钾离子通道激动剂、药物组合物及其应用。一种KCNQ钾离子通道激动剂具有下式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学可接受的盐；药物组合物包括作为有效成分的上述KCNQ钾离子通道激动剂、和药学上可接受的辅料；以及，上述KCNQ钾离子通道激动剂或者上述药物组合物在制备治疗神经性疾病的药物中的应用。本发明专利技术的KCNQ钾离子通道激动剂具有上式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学可接受的盐，具有激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高且中间芳香环不易氧化的优点；本发明专利技术的药物组合物具有激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高的优点；通过应用本发明专利技术的KCNQ钾离子通道激动剂或者药物组合物后，具有治疗神经性疾病的优点。经性疾病的优点。

【技术实现步骤摘要】
一种KCNQ钾离子通道激动剂、药物组合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药学的
，尤其是涉及一种KCNQ钾离子通道激动剂、药物组合物及其应用。

技术介绍

[0002]电压门控钾离子通道(Voltage gated potassium channel；Kv)是细胞质膜上具有钾离子选择性孔洞的一种跨膜糖蛋白由α亚基和β亚基构成，四个同源或异源的α亚基组成功能通道，β亚基通过调节电流特性或参与复极化过程辅助α亚基发挥功能。每个α亚基包括6个跨膜片段(S1～S6)结构、位于S5和S6之间的一个额外的孔环、以及胞内的N末端和C末端。其中，位于S5和S6之间的孔环含有高度保守的TXGYG/TXGFG序列，以保证对钾离子的选择性通透作用，四个同源或异源的α亚基的孔环构成孔道门控域，S1～S4则形成通道的电压感受域。
[0003]电压门控钾离子通道Kv7由KCNQ基因编码表达，其在生物体内广泛分布，参与多种生命，包括细胞膜电位的维持、动作电位的形成、神经递质的释放、胞内钙信号的调控、激素分泌和细胞增殖等。电压门控钾离子通道Kv7一共包括5个亚型(Kv7.1～Kv7.5)，Kv7.1主要在心肌细胞中表达，Kv7.2～Kv7.5主要分布于中枢和外周神经系统。其中，电压门控钾通道Kv7.2(KCNQ2)主要调节神经元中的M电流，是治疼痛、癫痫和与神经元过度兴奋有关的其他疾病(帕金森氏病、局部缺血、精神分裂症等)的重要药物靶标。
[0004]Dost等报道，Kv7.2通道的激动剂瑞替加滨可以有效地治疗神经结扎模型所产生的神经病理性疼痛，且在动物实验中，瑞替加滨可以使外周感觉神经元胞体细胞膜超极化，神经元兴奋性降低，并减轻小鼠后爪缓激肽诱导的炎症疼痛。此外，在神经损伤产生的神经痛中发现大鼠背跟神经节上的KCNQ2表达减少，在炎症过程中调节M电流会改变外周感觉敏感性、缓解疼痛。瑞替加滨的类似物氟吡汀于1984年在欧洲被批准用于治疗急性或者慢性痛，其作用靶点之一为Kv7.2钾离子通道。上述研究证明Kv7.2作为治疗神经病理性疼痛药物靶点的合理性，为新型治疗神经病理性疼痛药物的研发提供了思路，因此KCNQ钾离子通道激动剂的研究已经成为神经病理性疼痛研究领域的热点。此外，KCNQ钾离子通道激动剂作用位点与结合机制的研究对钾离子通道功能特点的认识亦具有重大的意义。
[0005]2020年，郭江涛、阳怀宇等在《Cell Research》杂志上报道了人类Kv7.2离子通道在载脂蛋白状态下的冷冻电子显微镜结构，以及Kv7.2离子通道与激动剂瑞替加滨和ztz240的配体结合和激活机制。上述结构解析为理解Kv7.2结构和功能的关系、疾病突变致病机理、小分子激动剂与其相互作用机理提供了理论基础，并且为小分子KCNQ钾离子通道激动剂的设计提供了更多的便利。Kv7.2作为治疗神经病理性疼痛药物靶点的研究已成为疼痛治疗领域新药研发的热点，因此，我们通过调研科睿唯安数据库发现共13个以Kv7.2为靶点的下式化合物，包含上市药物2个、正在进行临床研究的化合物1个、处于临床前研究的化合物3个、终止临床研究的化合物7个，其中终止临床研究的化合物中临床I期的1个。
[0006][0007]目前，国内外较多的制药公司参与KCNQ钾离子通道激动剂的研发，但是至今仅有瑞替加滨和氟吡汀上市，且这两款药物在使用时存在诸多副作用。瑞替加滨容易在皮肤或视网膜的黑色素作用下被氧化，存在化学稳定性差及代谢特性不佳等缺点，部分长期用药患者产生严重的剂量相关的皮肤及视网膜色素沉着等毒副作用。瑞替加滨于2013年被黑框警告，致其因市场前景欠佳，于2017年主动撤市。氟吡汀容易在肝脏酶的作用下被氧化，随后与蛋白中半胱氨酸巯基反应导致蛋白变性，进而引起肝损伤等问题。因此，氟吡汀于2013年退出欧洲市场。此外，目前KCNQ钾离子通道激动剂的研发也有从瑞替加滨或氟吡汀的衍生物或者新型化合物展开，但仍旧存在先导化合物激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够等问题。
[0008]这对于KCNQ钾离子通道激动剂的研究既是机遇也是挑战。若能在这两个药物基础上进行结构优化，合成并筛选保持Kv7.2激动活性，提高Kv7.2通道选择性，又能避免副反应的化合物，将大大加快治疗神经病理性疼痛药物研发的过程。专利技术人在瑞替加滨以及氟吡汀结构基础上进行深入的化学分析，瑞替加滨含有多氨基取代富电子苯环，而氟吡汀含有多氨基取代富电子吡啶环。由于富电子特性，使得瑞替加滨和氟吡汀中间芳香环更加容易被氧化，导致一系列药物副作用。虽然有部分医药公司管线中的化合物也是从两化合物结构衍生出发(例如化合物SF0034、NS15370)，但大多均未降低电子云密度，且中间芳香环仍旧容易被氧化。

技术实现思路

[0009]针对现有技术存在的不足，本专利技术的第一个目的在于提供一种KCNQ钾离子通道激动剂，其通过设计修改并调整中间富电子芳香环，使得维持结构的同时降低电子云密度，解决了现有的KCNQ钾离子通道激动剂激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够的问题，并达到了避免中间芳香环氧化的目的。
[0010]本专利技术的第二个目的在于提供一种药物组合物，其具有激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高的优点。
[0011]本专利技术的第三个目的在于提供一种KCNQ钾离子通道激动剂或药物组合物的应用，
其具有治疗神经性疾病的优点。
[0012]为实现上述第一个目的，本专利技术提供了如下技术方案：
[0013]一种KCNQ钾离子通道激动剂，具有下式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学可接受的盐，
[0014][0015]其中，R1选自H、卤素、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苯烷基，所述苯基和苯烷基的取代基各自独立地选自卤素或卤代烷基；
[0016]X选自S或C；
[0017]R2选择性的选自H、烷基、烯基或炔基；
[0018]R3和R4各自独立地选自H或烷基；
[0019]Y选自O或S；
[0020]R5选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自烷氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。
[0021]通过采用上述技术方案，采用吲哚环或苯并噻吩环等代替现有KCNQ钾离子通道激动剂的中间芳香环，使得维持结构的同时降低电子云密度，因此物理性质更加稳定，不易氧化变质，表现在上式(Ⅰ)化合物的溶液即使暴露在空气中也不易氧化变色，进而使得瑞替加滨以及氟吡汀相关的副作用也随之降低；同时，上式(Ⅰ)化合物的激动活性为瑞替加滨的90～99％，解决了现有的KCNQ钾离子通道激动剂激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够的问题；因此，本专利技术的KCNQ钾离子通道激动剂激动活性高、针对Kv7.2钾离子通道的选择性高且中间芳香环不易氧化的优点。
[0022]具体地，在本专利技术的所述上式化合物中，所述“烷基”的含义是指直链或支链烷基，非限定地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：具有下式(Ⅰ)所示的结构的化合物或其药学可接受的盐，其中，R1选自H、卤素、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的苯烷基，所述苯基和苯烷基的取代基各自独立地选自卤素或卤代烷基；X选自S或C；R2选择性的选自H、烷基、烯基或炔基；R3和R4各自独立地选自H或烷基；Y选自O或S；R5选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自烷氧基、二烷基氨基或烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。2.根据权利要求1所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述R2选自H、C1～C3烷基、C1～C3烯基或C1～C3炔基。3.根据权利要求1所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述R3和R4各自独立地选自H或C1～C6烷基。4.根据权利要求1所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述R5选自取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C3～C6环烷基、C1～C6烷氧基或呋喃基，烷基的取代基选自C1～C6烷氧基、二(C1～C4烷基)氨基或C1～C6烷氧基羰基，环烷基的取代基选自卤素。5.根据权利要求1所述的一种KCNQ钾离子通道激动剂，其特征在于：所述化合物具有选自下式(Ⅱ)～(Ⅳ)所示的结构，其中，n≥0；R
11
和R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王健，邵黎明，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：