氰基胍衍生物及其制备方法、抗结核菌药物技术

本申请属于材料技术领域，尤其涉及一种氰基胍衍生物及其制备方法，以及一种抗结核菌药物。其中，氰基胍衍生物的化学结构通式如式I所示：其中，R1选自芳基、杂芳基中的一种，R2选自烷基、芳基、杂芳基中的一种；R3～R7分别独立的选自氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基中的一种。本申请提供的氰基胍衍生物，对正常生长状态下结核分枝杆菌的抑制作用具有双重机制，既能够抑制结核分枝杆菌蛋白质的合成，又能够抑制细胞壁分枝菌酸的合成。使得氰基胍衍生物具有优异的抗结核菌效果，其抗结核菌效果甚至优于市售异烟肼，并且对大多数结核杆菌不易产生耐药性。且对大多数结核杆菌不易产生耐药性。且对大多数结核杆菌不易产生耐药性。

【技术实现步骤摘要】
氰基胍衍生物及其制备方法、抗结核菌药物


[0001]本申请属于材料
，尤其涉及一种氰基胍衍生物及其制备方法，以及一种抗结核菌药物。

技术介绍

[0002]据世界卫生组织(WHO)报道，结核病已成为排在首位的致死性传染病。我国是全球结核病高负担国家之一，也是结核耐药问题最为严重的国家之一。结核病(Tuberculosis，TB)是由其病原体——结核分枝杆结核菌(Mycobacterium tuberculosis)经空气传播而引起的一种危害人类健康和导致人类死亡的重大传染性疾病。抗结核药物的大量使用和结核分枝杆菌抗结核作用位点的突变导致耐多种药物结核病不断出现。目前耐药结核病，尤其是耐多药和广泛耐药结核病，对人类健康乃至生命构成严重威胁，成为全球面临的一大挑战。
[0003]由于结核病的治疗周期长，且药物不易透过细胞壁，所以在临床上经常采用药物联用的方法治疗结核病。目前市场上的药物主要分为一线抗结核药和二线抗结核药。一线抗结核药主要包括异烟肼(isoniazid)、利福平(rifampin)、吡嗪酰胺(pyrazinamide)、乙胺丁醇(ethambutol)和固定剂量复合制剂(fixed
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dose combination formulations，FDCs)；优点是治疗效果好，副作用小，半衰期长，能同时杀死快速繁殖和慢速繁殖的分枝杆菌；缺点是易使结核分枝杆菌产生耐药性。二线抗结核药有喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、异烟酸衍生物类、吩噻嗪类(氯法齐明)、环多肽类等；优点是不易被分枝杆菌耐药，但是毒副作用比较大。因此，有必要研发对结核菌具有更好治疗效果的抗结核药。

技术实现思路

[0004]本申请的目的在于提供一种氰基胍衍生物及其制备方法，以及一种抗结核菌药物，旨在一定程度上解决现有抗结核药疗效不佳的问题。
[0005]为实现上述申请目的，本申请采用的技术方案如下：
[0006]第一方面，本申请提供一种一种氰基胍衍生物，所述氰基胍衍生物的化学结构通式如下式I所示：
[0007][0008]其中，R1选自芳基、杂芳基中的一种，R2选自烷基、芳基、杂芳基中的一种；R3～R7分别独立的选自氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基中的一种。
[0009]第二方面，本申请提供一种氰基胍衍生物的制备方法，包括以下制备步骤：
[0010]S10.将5
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硝基吲哚类化合物和苄卤类化合物在碱性催化剂的作用下进行第一取代反应，得到第一中间体；
[0011]S20.将所述第一中间体进行还原处理，得到第二中间体；
[0012]S30.将所述第二中间体与N
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氰基羰亚胺二苯基酯进行第二取代反应，得到第三中间体；
[0013]S40.将所述第三中间体与胺类化合物进行第三取代反应，得到氰基胍衍生物；
[0014]其中，所述5
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硝基吲哚类化合物的结构通式为所述苄卤类化合物的结构通式为所述胺类化合物的结构通式为其中，X为卤素，R1选自芳基、杂芳基中的一种，R2选自烷基、芳基、杂芳基中的一种；R3～R7分别独立的选自氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基中的一种。
[0015]第三方面，本申请提供一种抗结核菌药物，该抗结核菌药物包含有上述的氰基胍衍生物，或者包含有上述方法制备的氰基胍衍生物。
[0016]本申请第一方面提供的氰基胍衍生物，通过研究发现对正常生长状态下结核分枝杆菌的抑制作用具有双重机制，既能够抑制结核分枝杆菌蛋白质的合成，又能够抑制细胞壁分枝菌酸的合成。本申请通过对分子结构的设计，使得氰基胍衍生物具有优异的抗结核菌效果，其抗结核菌效果甚至优于市售异烟肼，而且对大多数结核杆菌不易产生耐药性。因而，本申请提供的氰基胍衍生物具有多方面的生物活性，不但具有优异的抗结核菌效果，而且抗结核菌效果持久且稳定性。
[0017]本申请第二方面提供的氰基胍衍生物的制备方法，以5
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硝基吲哚类化合物和苄卤类化合物为原料，通过取代反应，得到第一中间体，再将第一中间体还原成第二中间体，然后与N
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氰基羰亚胺二苯基酯进行取代反应，得到第三中间体，最后与胺类化合物进行取代反应，得到氰基胍衍生物目标产物。制备工艺简单，易操控，条件温和，目标产物产率高，副反应少。并且，制备的氰基胍衍生物具有优异的抗结核菌效果，且抗结核菌不易对氰基胍衍生物产生耐药性，使得其抗结核菌效果持久且稳定。
[0018]本申请第三方面提供的抗结核菌药物，由于包含上述氰基胍衍生物，该氰基胍衍生物具有优异的抗结核菌效果，其抗结核菌效果甚至优于市售异烟肼，而且对大多数结核杆菌不易产生耐药性。使得本申请提供的抗结核菌药物对抗结核病有较好的疗效，且疗效稳定、持久，不易产生耐药性。
附图说明
[0019]为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0020]图1是本申请实施例提供的氰基胍衍生物的制备方法的流程示意图。
具体实施方式
[0021]为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
[0022]本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
[0023]本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a，b或c中的至少一项(个)”，或，“a，b和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a，b，c，a
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b(即a和b)，a
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c，b
‑
c，或a
‑
b
‑
c，其中a，b，c分别可以是单个，也可以是多个。
[0024]应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。
[0025]在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。
[0026]本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氰基胍衍生物，其特征在于，所述氰基胍衍生物的化学结构通式如下式I所示：其中，R1选自芳基、杂芳基中的一种，R2选自烷基、芳基、杂芳基中的一种；R3～R7分别独立的选自氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基中的一种。2.如权利要求1所述的氰基胍衍生物，其特征在于，所述R1选自苯基、取代苯基、吡咯、取代吡咯、噻吩、取代噻吩、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶中的一种；和/或，R2选自单链烷基、环烷基、苯基、取代苯基、吡咯、取代吡咯、噻吩、取代噻吩、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶中的一种；和/或，R3～R7分别独立的选自氢、卤素、氰基、单链烷基、环烷基、苯基、取代苯基、吡咯、取代吡咯、噻吩、取代噻吩、吡啶、取代吡啶、嘧啶、取代嘧啶中的一种。3.如权利要求2所述的氰基胍衍生物，其特征在于，所述氰基胍衍生物的结构式包括：3.如权利要求2所述的氰基胍衍生物，其特征在于，所述氰基胍衍生物的结构式包括：3.如权利要求2所述的氰基胍衍生物，其特征在于，所述氰基胍衍生物的结构式包括：中的至
少一种。4.一种氰基胍衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下制备步骤：将5
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硝基吲哚类化合物和苄卤类化合物在碱性催化剂的作用下进行第一取代反应，得到第一中间体；将所述第一中间体进行还原处理，得到第二中间体；将所述第二中间体与N
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氰基羰亚胺二苯基酯进行第二取代反应，得到第三中间体；将所述第三中间体与胺类化合物进行第三取代反应，得到氰基胍衍生物；其中，所述5
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硝基吲哚类化合物的结构通式为所述苄卤类化合物的结构通式为所述胺类化合物的结构通式为其中，X为卤素，R1选自芳基、杂芳基中的一种，R2选自烷基、芳基、杂芳基中的一种；R3～R7分别独立的选自氢、卤素、氰基、烷基、芳基、杂芳基中的一种。5.如权利要求4所述的氰基胍衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一取代反应的步骤包括：将所述5
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硝基吲哚类化合物、所述苄卤类化合物和所述碱性催化剂溶解在第一有机溶剂中，在温度为
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10℃～150℃的条件下反应8～24小时；和/或，所述还原反应的步骤包括：将还原剂、添加剂和所述第一中间体溶解在第二有机溶剂中，在温度为20℃～200℃的条件下反应10～24小时；和/或，所述第二取代反应的步骤包括：将所述所...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈杰安，黄湧，陈学明，刘运，尹登，蒋晨然，
申请(专利权)人：深圳湾实验室坪山生物医药研发转化中心，
类型：发明
国别省市：