Sigma-1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了Sigma

【技术实现步骤摘要】
Sigma
‑
1受体激动剂的酸式盐、其晶型及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医疗领域，涉及一种Sigma
‑
1受体激动剂的酸式盐，其晶型及其制备方法和应用。具体涉及一种对sigma
‑
1受体具有高亲和力的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮酸式盐及其晶型，本专利技术还涉及所述酸式盐及晶型的制备方法以及其在医药领域的应用。

技术介绍

[0002]Sigma受体(σ受体)是中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，其可能与阿片类药物的烦躁不安、引起幻觉和心脏刺激效果相关。通过对σ受体的生物学和功能的研究，已经证实σ受体配体可以用于治疗精神病和运动障碍，如肌张力障碍和迟发性运动障碍，以及与亨廷顿式舞蹈症或抽动症相关的运动障碍以及帕金森氏症(Walker,J.M.等,PharmacologicalReviews,1990,42,355)。已经报道了已知的σ受体配体林卡唑临床显示了对精神病治疗效果(Snyder,S.H.,Largent,B.L.J.Neuropsychiatry1989,1,7)。
[0003]Sigma受体具有至少两个亚型，其中Sigma
‑
1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，是多种特异性精神类药物的结合蛋白。Sigma
‑
1受体是一种配体调节型蛋白分子伴侣，通过与NMDA等受体相互作用来发挥其分子伴侣的作用：调节NMDA、APMA等离子通道和下游受体，从而调节线粒体功能以及5
‑
羟色胺，多巴胺等神经递质的释放等。
[0004]已知的sigma
‑
1受体激动剂如奥匹哌醇、伊格美辛、SA
‑
4503、ANAVEX2
‑
73等在临床上显示了抗抑郁、抗焦虑方面的效果。诸如苯并吗啡烷类化合物(SKF10047,右美沙芬)、SSRI抗抑郁剂(氟伏沙明、舍曲林、氟西汀等)等对Sigma
‑
1结合位点均具有高亲和力。
[0005]当前，现有技术公开了不同的Sigma
‑
1受体激动剂，如：Igmesine、Cutamesine、OPC
‑
14523、Opipramol、PRE
‑
084、SA
‑
4503、ANAVEX2
‑
73、ANAVEX1
‑
41、ANAVEX3
‑
71d等具有明显的抗抑郁作用；专利WO2017190109公开了部分sigma受体激动剂的结构及CNS相关疾病用途。
[0006]然而临床进展最快的Igmesine已在临床3期实验中宣告失败，而已上市的Opipramol除了针对sigma
‑
1靶点，同时还是多巴胺D2受体拮抗剂及组胺H1受体拮抗剂，这种多靶点作用同时带来了一定的副作用。

技术实现思路

[0007]本专利技术人首次研究并发现5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮对sigma
‑
1受体具很好的亲和力和选择性，具有良好的安全性和代谢稳定性，在中枢神经疾病的治疗和预防，特别是抗抑郁、抗焦虑方面具有非常好的应用前景。相关内容记载在PCT/CN2021/103543中，该专利记载的全部内容通过引用结合到本专利技术中。
[0008]5‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮结构式如下式I所示：
[0009][0010]目前还没有文献报道关于化合物5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐及晶型的研究。
[0011]药物活性成分根据其固体形态的不同而显示出不同的物理特性。而对于这些物理特性的不同可对例如药物活性成分的制造方法或给药方式以及制剂等带来影响，一般而言通过采用盐或结晶固体的制作能使其物理特性得到改变。药物化合物的另一个重要的固态性质是其在水性流体中的溶解速率。特别是口服给药的活性组分的固态形式还可能影响其溶解度、生物利用度、稳定性等。多晶型化合物的固态物理性能还包括例如粉碎固体的流动性，流动性会影响加工成药品过程中的操作的难易程度，化合物的固态形式也影响它的压缩性能和储存稳定性。
[0012]本专利技术人在研究过程中发现式I所示化合物通常为粘稠胶状，不方便存储和称量，不利于后续制剂开发。本专利技术的目的在于，进一步研究并开发该化合物的不同盐和/或结晶固体，使该活性药物化合物更利于成药。
[0013]为改善化合物5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的理化性质，如性状、吸湿性和化学稳定性，本专利技术人深入研究了5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的不同固体形态。提供了5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其晶型和制备方法。
[0014]5‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮，定义为化合物I，其结构如下本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自盐酸盐，对甲苯磺酸盐，富马酸盐，或马来酸盐，优选所述酸式盐为盐酸盐或对甲苯磺酸盐。2.根据权利要求1所述的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮与酸的摩尔比为1:1～2，优选1：1。3.一种结晶型的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自盐酸盐晶型I或盐酸盐晶型II，所述盐酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图包括位于10.00
°±
0.2
°
，11.99
°±
0.2
°
，17.45
°±
0.2
°
，23.15
°±
0.2
°
，24.22
°±
0.2
°
和26.58
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述盐酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图包括位于9.17
°±
0.2
°
，15.33
°±
0.2
°
，16.17
°±
0.2
°
，18.24
°±
0.2
°
，18.77
°±
0.2
°
，22.58
°±
0.2
°
和24.10
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；进一步优选，所述的结晶型的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述盐酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图包括位于7.97
°±
0.2
°
，9.19
°±
0.2
°
，10.00
°±
0.2
°
，11.99
°±
0.2
°
，17.45
°±
0.2
°
，20.92
°±
0.2
°
，23.15
°±
0.2
°
，24.22
°±
0.2
°
，和26.58
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述盐酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图包括位于9.17
°±
0.2
°
，11.18
°±
0.2
°
，14.75
°±
0.2
°
，15.33
°±
0.2
°
，16.17
°±
0.2
°
，18.24
°±
0.2
°
，18.77
°±
0.2
°
，22.58
°±
0.2
°
，24.10
°±
0.2
°
和29.52
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。4.根据权利要求3所述的结晶型的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述盐酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图与图1中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同；所述盐酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图与图2中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同；和/或，所述的结晶型的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，用DSC进行表征时，通过差示扫描量热仪分析鉴定，扫描速度为10℃/分钟，所述盐酸盐晶型I包含峰值温度为238.8℃
±
3℃的吸热峰；所述盐酸盐晶型II包含峰值温度为101.46
±
3℃和219.39℃
±
3℃的吸热峰。5.一种结晶型的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自对甲苯磺酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图包括位于7.78
°±
0.2
°
，10.34
°±
0.2
°
，11.50
°±
0.2
°
，12.03
°±
0.2
°
，14.00
°±
0.2
°
，16.64
°±
0.2
°
，17.66
°±
0.2
°
，19.71
°±
0.2
°
，20.86
°±
0.2
°
，22.26
±
0.2
°
和23.08
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；进一步优选，所述的结晶型的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图包括位于7.78
°±
0.2
°
，10.34
°±
0.2
°
，11.50
°±
0.2
°
，12.03
°±
0.2
°
，14.00
°±
0.2
°
，15.46
±
0.2
°
，15.91
±
0.2
°
，16.64
°±
0.2
°
，17.66
°±
0.2
°
，19.04
±
0.2
°
，19.71
°±
0.2
°
，20.86
°±
0.2
°
，21.66
±
0.2
°
，22.26
±
0.2
°
，23.08
°±
0.2
°
和24.58
±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰。6.根据权利要求5所述的结晶型的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述对甲苯磺酸盐晶型I的X射线粉末衍射图与图3中显示的衍射角(2θ)处的峰基本上相同；和/或，所述的结晶型的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，用DSC进行表征时，通过差示扫描量热仪分析鉴定，扫描速度为10℃/分钟，所述对甲苯磺酸盐晶型I包含峰值温度为203.15℃
±
3℃的吸热峰。7.一种结晶型的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自富马酸盐晶型I或富马酸盐晶型II，所述富马酸盐晶型I，其X射线粉末衍射图包括位于7.90
°±
0.2
°
，10.36
°±
0.2
°
，11.89
°±
0.2
°
，12.44
°±
0.2
°
，15.89
°±
0.2
°
，17.73
°±
0.2
°
，19.91
°±
0.2
°
，22.15
°±
0.2
°
，23.98
°±
0.2
°
和28.04
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述富马酸盐晶型II，其X射线粉末衍射图包括位于9.56
°±
0.2
°
，12.50
°±
0.2
°
，16.79
°±
0.2
°
，21.60
°±
0.2
°
，23.06
°±
0.2
°
和25.79
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；优选，所述的结晶型的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)

【专利技术属性】
技术研发人员：路苹，陈科，季明华，董达文，
申请(专利权)人：苏州恩华生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：