【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种含有氢溴酸伏硫西汀的药物组合物及其制备方法，还涉及包含所述药物组合物的氢溴酸伏硫西汀片及其制备方法。
技术介绍
1、伏硫西汀(vortioxetine)属于新一代抗抑郁药，由丹麦灵北制药公司(h.lundbeck a/s)和日本武田制药(takeda)联合研发，用于治疗抑郁和焦虑。氢溴酸伏硫西汀片于2013年09月30日首先在美国批准上市，用于重型抑郁症(mdd)的治疗，商品名剂型为片剂，规格为：5mg、10mg、20mg。其中片剂以伏硫西汀氢溴酸盐作为活性成分。
2、氢溴酸伏硫西汀(即伏硫西汀氢溴酸盐)化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式如下：
3、
4、wo2003/029232说明书中实施例1e公开了游离碱形式的伏硫西汀，并公开其作为具有sert活化作用的化合物。
5、wo2007144005公开伏硫西汀的氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐半水合物等及相关的晶型。该pct专利还公开了氢溴酸伏硫西汀的多种晶型，例如氢溴酸伏硫西汀的α型结晶、β型结晶、γ型结晶，并且公开，β型氢溴酸盐的低吸湿度和溶解度的结合是吸引人的，这使得该化合物特别适用于制备片剂。wo2007144005说明书实施例4a和4b分别公开α型伏硫西汀氢溴酸盐的制备方法和表征，实施例4c和4d分别公开了β型伏硫西汀氢溴酸盐的制备方法和表征。
6、wo2015134585公开了伏硫西汀在治疗抑郁症和/或重度抑郁症(mdd)时
7、cn105367515a公开了氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物去除仲丁醇，制备得到氢溴酸沃替西汀α晶型的方法，该方法制备得到的氢溴酸沃替西汀α晶型与wo2007144005中所述的α型伏硫西汀氢溴酸盐晶型相同。
8、cn105193763a公开了一种氢溴酸沃替西汀片及其制备方法，所述氢溴酸沃替西汀片的片芯原料包括氢溴酸沃替西汀、甘露醇、无水磷酸氢钙、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁；其包衣液原料包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、氧化铁黄、纯化水；所述制备方法包括将片芯原料过筛后混合均匀，直接进行压片。该专利公开的片剂为胃溶型薄膜包衣片，并且无水磷酸氢钙用量大，不适合湿法制粒，载药量低。
9、cn104119298a也公开了一种氢溴酸伏硫西汀的片剂，制备工艺为将活性成分与糖类、淀粉、共聚维酮混合，湿法制粒，然后将颗粒干燥，与微晶纤维素、崩解剂和硬脂酸镁混合，压片制备成片剂。该处方填充剂用量高，并且当活性成分为α晶型氢溴酸伏硫西汀时，溶出性能不佳，组合物稳定性差，制备过程容易粘冲等问题。
10、cn107789327a指出α晶型氢溴酸伏硫西汀存在本身呈带静电的絮状结构，流动性差，不易过筛等问题，制成片剂容易引起分散不均匀的问题。并公开了一种质量稳定，杂质含量低，溶出迅速，能够更好地应用于临床的氢溴酸伏硫西汀的片剂。但是该专利公开的氢溴酸伏硫西汀片剂载药量相对较低，氢溴酸伏硫西汀的重量百分比仅为4～5％，填充剂和黏合剂含量相对较高，导致片重较大，对于儿童，老人以及吞咽困难的患者不友好。另外该处方的片剂仅适合粉末直接压片法，不适合湿法制粒。当采用湿法制粒时，存在粘冲，流动性差，含量不均匀，溶出度不佳等问题。
技术实现思路
1、基于现有技术存在的上述问题，本专利技术的目的在于提供一种适合采用湿法制粒的包含α型晶型的氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，同时满足该药物组合物在模拟胃和小肠环境的溶出行为均与参比制剂相一致，质量稳定，杂质含量低的优势，并且还具有片剂硬度合适，载药量高，含量均匀，片重适中，采用湿法制粒时不粘冲等一个或多个优势。另外，本专利技术还提供了所述药物组合物的制备方法，所述方法具有操作方便，生产成本低，适合产业化应用的优点。
2、首先，本专利技术提供了一种包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，包含以下组分：
3、(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～13％w/w；
4、(b)稀释剂，所述稀释剂含量为75～95％w/w，优选80～90％w/w，
5、(c)黏合剂，所述黏合剂含量为0.5～2％w/w，
6、(d)崩解剂，所述崩解剂含量为2～5％w/w，
7、(e)润滑剂，所述润滑剂含量为1～1.5％w/w，
8、其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
9、所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型，
10、所述稀释剂选自甘露醇，微晶纤维素，乳糖，山梨醇中的一种或多种；
11、所述黏合剂选自羟丙纤维素，羟甲基纤维素钠，甲基纤维素中的一种或多种；
12、所述崩解剂选自羧甲淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
13、所述润滑剂选自微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸中的一种或多种。
14、在原辅料相容性试验和30天吸湿增重试验研究过程中，专利技术人发现氢溴酸伏硫西汀与甘露醇、微晶纤维素，羟丙纤维素，羧甲淀粉钠，硬脂酸镁，欧巴代相容性良好。
15、在一个优选实施方案中，所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其中所述稀释剂含量为75～95％w/w，优选80～90％w/w,例如80％w/w,85％w/w,86％w/w或87％w/w及其之间的任意值；进一步优选所述稀释剂为甘露醇，微晶纤维素中的一种或两种；更优选，所述稀释剂选自甘露醇和微晶纤维素；进一步优选，所述甘露醇含量为60～70％w/w，例如65～70％w/w,65％w/w,66％w/w,67％w/w,68％w/w,69％w/w或70％w/w及其之间的任意值；所述微晶纤维素含量为15～25％w/w，优选19～21％w/w，例如19％w/w，20％w/w，21％w/w，22％w/w，23％w/w，24％w/w，25％w/w及其之间的任意值。
16、在一个优选实施方案中，所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其中所述黏合剂含量为0.5～2％w/w，优选1～2％w/w，特别优选1.5％w/w。更优选地，所述黏合剂选自羟丙纤维素。黏合剂在湿法制粒中影响颗粒一种或多种性质，如流动性、操作性、强度、抗分离性、含尘量、外观、溶解度、压缩性或者药物释放等，本专利技术人在大量的试验研究过程中，发现当黏合剂含量≥3％w/w时，制粒过程中团聚明显，颗粒较大且较硬，流动性差，而当黏合剂含量为2％w/w，特别是1.5％w/w时，药物组合物性能(如颗粒性状，流动性，片剂溶出行为，和制备工艺便利性)最优，溶出行为与参比制剂最接近；相反，当黏合剂含量过高时，除了出现粘冲现象，还会出现溶出速率过快的问题。
17、在一个优选实施方案中，所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其中黏合剂优选为羟丙纤维素，更优选，在湿法制粒过程中，羟丙本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其特征在于，包含以下组分，
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
4.根据权利要求2～3任一项所述药物组合物，其特征在于，所述羟丙纤维素的含量为1.5％w/w。
5.根据权利要求2～4任一项所述药物组合物，其特征在于，所述羧甲淀粉钠的含量为3％w/w。
6.根据权利要求2～5任一项所述药物组合物，其特征在于，所述硬脂酸镁的含量为1％w/w。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
8.一种氢溴酸伏硫西汀片，由素片和包衣组成，其特征在于，素片由权利要求1～7任一项所述的药物组合物组成。
9.根据权利要求1～7任一项所述的药物组合物或权利要求8所述的氢溴酸伏硫西汀片，其特征在于，所述甘露醇的平均粒度≤160μm，优选所述甘露醇的平均粒度≤60μm，更优选所述甘露醇的平均粒度为20μm～60μm。
10.权利要求1～9任一项所述药物
11.根据权利要求10所述方法，其特征在于，包括以下步骤：
...【技术特征摘要】
1.一种包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其特征在于，包含以下组分，
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
4.根据权利要求2～3任一项所述药物组合物，其特征在于，所述羟丙纤维素的含量为1.5％w/w。
5.根据权利要求2～4任一项所述药物组合物，其特征在于，所述羧甲淀粉钠的含量为3％w/w。
6.根据权利要求2～5任一项所述药物组合物，其特征在于，所述硬脂酸镁的含量为1％w/w。
7.根据权利要求1所述的...
【专利技术属性】
技术研发人员：赫侠平，丁雅颂，施能静，于秀勤，陆秀丽，董达文，许向阳，
申请(专利权)人：苏州恩华生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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