氨基环丁烷衍生物的盐、其晶型及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及氨基环丁烷衍生物的盐、其晶型及其制备方法和应用，具体提供了反式

【技术实现步骤摘要】
氨基环丁烷衍生物的盐、其晶型及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药领域，涉及一种氨基环丁烷衍生物的盐、其晶型及其制备方法和应用；特别是涉及一种新的1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷1,4'
‑
异喹啉]‑
3'
‑
酮类衍生物的盐及晶型、制备方法和包含该化合物的组合物，以及其在医药领域的应用。

技术介绍

[0002]NMDAR(N
‑
甲基
‑
D
‑
天冬氨酸受体)是一种离子型谷氨酸受体，主要对Ca
2+
离子具有渗透性，与甘氨酸和谷氨酸结合后可被激活，在兴奋性突触可塑性中起着重要作用。生理学上，它们激活和触发离子通道的开放并产生仅缓慢失活的输入电流。在病理状态下可导致NMDAR过度激活，是受体兴奋毒性的重要发病机制。
[0003]NMDAR的生理活性对于正常的神经功能是必需的，NMDAR的过度活化涉及到急性神经疾病，例如中风或颅脑损伤，并且涉及到慢性应激病症，例如神经退行性疾病，有许多病理学被认为与NMDAR活跃过度相关，因此其潜在地对NMDA拮抗剂敏感([J].Journal of neurochemistry,2006,97(6):1611
‑
1626.)。
[0004]越来越多的证据表明NMDAR在疼痛状态下诱导和维持中枢敏化的重要性。此外NMDAR也可能介导外周致敏和内脏痛([J].Nature,2005,438(7071):1162.)。大量临床前数据支持NMDA拮抗剂可能治疗阿片诱导的难治愈性的疼痛，术后疼痛，癌痛。另有研究表明典型的抗抑郁药改变了NMDA受体甘氨酸位点的亲和力，NMDAR功能降低有助于抗抑郁反应，向具有难治性抑郁症的患者通过静脉内途径施用单一亚麻醉剂量的氯胺酮显著改善他们的病情，而且获得的抗抑郁效果持续一个星期([J].Archives of general psychiatry,2006,63(8):856
‑
864.)，目前S
‑
氯胺酮鼻喷剂已于2019年3月在美国获批上市，用于辅助治疗治疗抵抗性抑郁。
[0005]根据NMDAR的作用位点，它们可以被大致归类为三类，包括非竞争性(或变构)拮抗剂(ATD位点)，例如艾芬地尔，RGH
‑
896，EVT101；竞争性拮抗剂(LBD位点)，例如GLYX
‑
13，NRX
‑
1074；非竞争性拮抗剂，通道孔阻断剂(TMD位点)，例如氯胺酮，右美沙芬，美金刚(memantine)等。但目前上市的NMDAR拮抗剂中依然普遍存在多种副作用限制其使用，如幻觉、混乱、人格障碍、梦魇、激动、注意力衰退、情绪改变、抽搐、镇静等([J].Biochemical pharmacology,2003,66(6):877
‑
886.)。NMDAR通道孔拮抗剂的亲和力越高，其与NMDAR的解离越慢，NMDAR持久性阻断可能导致神经过于兴奋，产生一系列副作用和不良反应，如MK
‑
801，其对NMDAR的解离速度较慢，导致较大的拟精神副作用。
[0006]目前已有研究证实，像MK
‑
801这样的高亲和力非竞争性NMDA受体拮抗剂虽然能够阻止NMDAR的激活，阻止Ca
2+
内流，但因显著的拟精神样不良反应限制其应用。相反，低亲和力、非竞争性NMDAR拮抗剂(如美金刚)可降低毒性，这归功于美金刚阻断和离去NMDAR的速度更快([J].European journal of pharmacology,1996,317(2
‑
3):377
‑
381)。另有研究表明，美金刚在阿尔茨海默氏病治疗中的临床良好耐受性和症状作用归因于其对NMDA受体通道的中等亲和力以及与NMDAR的快速解离([J].Neuropharmacology,2009,56(5):866
‑
875.)；还有研究认为，美金刚比地佐西平(dizocilpine)具有更好的抑制恢复动力学，被认为是美金刚临床耐受性更好的主要决定因素([J].ACS chemical neuroscience,2018,9(11):2722
‑
2730.)。因此能够与NMDAR快速解离是NMDAR拮抗剂的研发关键之一。
[0007]目前虽有通道孔阻断剂(TMD位点)的NMDAR抑制剂上市，但尚不能达到能够与NMDAR快速解离，降低拟精神副作用的效果，因此NMDAR抑制剂仍然是精神神经领域的研究热点。
[0008]专利申请PCT/CN2020/129826中公开了一系列1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷1,4'
‑
异喹啉]‑
3'
‑
酮类衍生物，其中3
‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]‑
3'
‑
酮及其异构体是一种全新的可逆性的NMDAR拮抗剂，属于通道孔阻断剂(TMD位点)，可抑制在病理性条件的NMDAR过度激活而导致的通道开放而避免Ca
2+
的过多内流，而不影响NMDAR的正常功能。与已上市的NMDAR拮抗剂相比，不仅具有显著的镇痛和抗抑郁活性，同时也具有更突出的降低拟精神样不良反应的治疗优势，具有较大的临床使用价值。
[0009]3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]‑
3'
‑
酮结构如下所示：
[0010][0011]反式
‑3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]‑
3'
‑
酮的结构如下式I所示：
[0012][0013]现有技术中没有关于化合物M,化合物I的固体形式的研究报道。

技术实现思路

[0014]本专利技术人在研究过程中发现3
‑
氨基
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和苯磺酸盐，2.一种结晶型的反式
‑3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]
‑
3'
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自氢溴酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于13.84
°±
0.2
°
，15.94
°±
0.2
°
，17.40
°±
0.2
°
，19.60
°±
0.2
°
，22.26
°±
0.2
°
，24.05
°±
0.2
°
，25.36
°±
0.2
°
，27.80
°±
0.2
°
，29.22
°±
0.2
°
和31.47
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；优选，所述氢溴酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于7.98
°±
0.2
°
，11.23
°±
0.2
°
，13.84
°±
0.2
°
，15.94
°±
0.2
°
，17.40
°±
0.2
°
，19.60
°±
0.2
°
，22.26
°±
0.2
°
，24.05
°±
0.2
°
，24.31
°±
0.2
°
，25.36
°±
0.2
°
，26.34
°±
0.2
°
，27.80
°±
0.2
°
，29.22
°±
0.2
°
和31.47
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；进一步优选，所述氢溴酸盐晶型I具有基本如图1所示的粉末X射线衍射图。3.一种结晶型的反式
‑3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]
‑
3'
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自硫酸盐晶型I或硫酸盐晶型II，所述硫酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于5.23
°±
0.2
°
，14.64
°±
0.2
°
，19.72
°±
0.2
°
，21.42
°±
0.2
°
和24.71
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述硫酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于5.70
°±
0.2
°
，11.37
°±
0.2
°
，17.51
°±
0.2
°
，20.61
°±
0.2
°
，21.15
°±
0.2
°
，21.60
°±
0.2
°
，22.29
°±
0.2
°
，22.84
°±
0.2
°
，25.77
°±
0.2
°
和27.74
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；优选的，所述硫酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于5.23
°±
0.2
°
，12.49
°±
0.2
°
，14.64
°±
0.2
°
，16.02
°±
0.2
°
，17.35
°±
0.2
°
，19.72
°±
0.2
°
，21.42
°±
0.2
°
，24.71
°±
0.2
°
，25.01
°±
0.2
°
和26.91
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述硫酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于5.70
°±
0.2
°
，11.37
°±
0.2
°
，17.51
°±
0.2
°
，18.33
°±
0.2
°
，20.61
°±
0.2
°
，21.15
°±
0.2
°
，21.60
°±
0.2
°
，22.29
°±
0.2
°
，22.84
°±
0.2
°
，25.77
°±
0.2
°
，27.74
°±
0.2
°
和28.32
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；进一步优选，所述硫酸盐晶型I具有基本如图2所示的X射线粉末衍射图；所述硫酸盐晶型II具有基本如图3所示的X射线粉末衍射图。4.一种结晶型的反式
‑3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]
‑
3'
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自磷酸盐晶型I或磷酸盐晶型II，所述磷酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于
±
8.73
°±
0.2
°
，15.37
°±
0.2
°
，16.41
°±
0.2
°
，17.23
°±
0.2
°
，17.51
°±
0.2
°
，22.11
°±
0.2
°
，22.87
°±
0.2
°
，23.67
°±
0.2
°
，25.15
°±
0.2
°
和26.21
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述磷酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于5.77
°±
0.2，10.82
°±
0.2，13.50
°±
0.2，14.87
°±
0.2，17.87
°±
0.2，18.85
°±
0.2，20.51
°±
0.2，21.35
°±
0.2，21.47
°±
0.2，25.18
°±
0.2和28.19
°±
0.2的衍射角(2θ)处的峰；优选，所述磷酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于8.73
°±
0.2
°
，8.98
°±
0.2
°
，15.37
°±
0.2
°
，15.55
°±
0.2
°
，16.41
°±
0.2
°
，17.23
°±
0.2
°
，17.51
°±
0.2
°
，22.11
°±
0.2
°
，22.87
°±
0.2
°
，23.67
°±
0.2
°
，24.86
°±
0.2
°
，25.15
°±
0.2
°
和26.21
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述磷酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于5.77
°±
0.2，10.82
°±
0.2，13.50
°±
0.2，14.87
°±
0.2，17.87
°±
0.2，18.85
°±
0.2，20.51
°±
0.2，21.35
°±
0.2，21.47
°±
0.2，22.27
°±
0.2，24.95
°±
0.2，25.18
°±
0.2，28.19
°±
0.2和35.10
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；进一步优选，所述磷酸盐晶型I具有基本如图4所示的X射线粉末衍射图；所述磷酸盐晶型II具有基本如图5所示的X射线粉末衍射图。5.一种结晶型的反式
‑3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]
‑
3'
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自酒石酸盐晶型I、酒石酸盐晶型II或酒石酸盐晶型III，所述酒石酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于：9.30
°±
0.2
°
，12.46
°±
0.2
°
，12.97
°±
0.2
°
，15.80
°±
0.2
°
，18.61
°±
0.2
°
，20.24
°±
0.2
°
，21.08
°±
0.2
°
，22.68
°±
0.2
°
，23.85
°±
0.2
°
，24.98
°±
0.2
°
，25.83
°±
0.2
°
，27.22
°±
0.2
°
和29.59
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述酒石酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于5.47
°±
0.2
°
，10.99
°±
0.2
°
，16.58
°±
0.2
°
，17.29
°±
0.2
°
，19.53
°±
0.2
°
，20.66
°±
0.2
°
，和22.17
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述酒石酸盐晶型III，其粉末X射线衍射图包括位于5.94
°±
0.2
°
，6.92
°±
0.2
°
，10.03
°±
0.2
°
，11.86
°±
0.2
°
，13.57
°±
0.2
°
，14.32
°±
0.2
°
，16.25
°±
0.2
°
，19.53
°±
0.2
°
，20.80
°±
0.2
°
，21.58
°±
0.2
°
，22.30
°±
0.2
°
和29.94
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；优选，所述酒石酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于9.30
°±
0.2
°
，12.46
°±
0.2
°
，12.97
°±
0.2
°
，15.80
°±
0.2
°
，18.61
°±
0.2
°
，20.24
°±
0.2
°
，21.08
°±
0.2
°
，22.68
°±
0.2
°
，23.85
°±
0.2
°
，24.98
°±
0.2
°
，25.83
°±
0.2
°
，27.22
°±
0.2
°
，29.59
°±
0.2
°
和32.00
°±
0.2的衍射角(2θ)处的峰；所述酒石酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于5.47
°±
0.2
°
，10.99
°±
0.2
°
，13.26
°±
0.2
°
，16.58
°±
0.2
°
，17.29
°±
0.2
°
，19.53
°±
0.2
°
，20.66
°±
0.2
°
，21.57
°±
0.2
°
，22.17
°±
0.2
°
，24.57
°±
0.2
°
，27.12
°±
0.2
°
，29.88
°±
0.2
°
和30.53
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述酒石酸盐晶型III，其粉末X射线衍射图包括位于5.94
°±
0.2
°
，6.92
°±
0.2
°
，10.03
°±
0.2
°
，11.86
°±
0.2
°
，13.57
°±
0.2
°
，14.32
°±
0.2
°
，16.25
°±
0.2
°
，18.62
°±
0.2
°
，19.53
°±
0.2
°
，20.80
°±
0.2
°
，21.58
°±
0.2
°
，22.30
°±
0.2
°
，29.94
°±
0.2
°
和32.66
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；进一步优选的，所述酒石酸盐晶型I具有基本如图6所示的X射线粉末衍射图；所述酒石酸盐晶型II具有基本如图7所示的X射线粉末衍射图；
所述酒石酸盐晶型III具有基本如图8所示的X射线粉末衍射图。6.一种结晶型的反式
‑3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]
‑
3'
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自马来酸盐晶型I、马来酸盐晶型II或马来酸盐晶型III，所述马来酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于8.38
°±
0.2
°
，12.68
°±
0.2
°
，13.86
°±
0.2
°
，14.37
°±
0.2
°
，14.92
°±
0.2
°
，15.42
°±
0.2
°
，18.35
°±
0.2
°
，19.57
°±
0.2
°
，20.73
°±
0.2
°
，22.54
°±
0.2
°
和23.63
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述马来酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于10.71
°±
0.2
°
，12.88
°±
0.2
°
，15.13
°±
0.2
°
，16.92
°±
0.2
°
，18.52
°±
0.2
°
，20.07
°±
0.2
°
，20.95
°±
0.2
°
，21.00
°±
0.2
°
，22.17
°±
0.2
°
，25.20
°±
0.2
°
，27.33
°±
0.2
°
，29.68
°±
0.2
°
和30.55
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述马来酸盐晶型III，其粉末X射线衍射图包括位于5.16
°±
0.2
°
，9.87
°±
0.2
°
，10.72
°±
0.2
°
，12.95
°±
0.2
°
，15.47
°±
0.2
°
，20.60
°±
0.2
°
，23.26
°±
0.2
°
，23.84
°±
0.2
°
，24.01
°±
0.2
°
，24.37
°±
0.2
°
和28.19
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；优选，所述马来酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于8.38
°±
0.2
°
，12.68
°±
0.2
°
，13.86
°±
0.2
°
，14.37
°±
0.2
°
，14.92
°±
0.2
°
，15.42
°±
0.2
°
，17.08
°±
0.2
°
，18.35
°±
0.2
°
，19.57
°±
0.2
°
，20.73
°±
0.2
°
，22.54
°±
0.2
°
，23.63
°±
0.2
°
，24.30
±
0.2
°
，25.45
±
0.2
°
，25.98
±
0.2
°
，26.29
±
0.2
°
，26.63
±
0.2
°
，29.27
±
0.2
°
和30.20
±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述马来酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于10.71
°±
0.2
°
，12.88
°±
0.2
°
，15.13
°±
0.2
°
，16.92
°±
0.2
°
，18.52
°±
0.2
°
，18.58
°±
0.2
°
，20.07
°±
0.2
°
，20.95
°±
0.2
°
，21.00
°±
0.2
°
，21.50
°±
0.2
°
，22.17
°±
0.2
°
，22.58
°±
0.2
°
，25.20
°±
0.2
°
，27.33
°±
0.2
°
，29.68
°±
0.2
°
和30.55
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述马来酸盐晶型III，其粉末X射线衍射图包括位于：5.16
°±
0.2
°
，9.87
°±
0.2
°
，10.72
°±
0.2
°
，12.95
°±
0.2
°
，15.47
°±
0.2
°
，17.88
°±
0.2
°
，18.78
°±
0.2
°
，20.60
°±
0.2
°
，21.47
°±
0.2
°
，21.86
°±
0.2
°
，23.26
°±
0.2
°
，23.84
°±
0.2
°
，24.01
°±
0.2
°
，24.37
°±
0.2
°
，25.14
°±
0.2
°
和28.19
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；进一步优选，所述马来酸盐晶型I具有基本如图9所示的X射线粉末衍射图；所述马来酸盐晶型II具有基本如图10所示的X射线粉末衍射图；所述马来酸盐晶型III具有基本如图11所示的X射线粉末衍射图。7.一种结晶型的反式
‑3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]
‑
3'
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自苯甲酸盐晶型I或苯甲酸盐晶型II，所述苯甲酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于6.02
°±
0.2
°
，12.08
°±
0.2
°
，12.62
°±
0.2
°
，14.30
°±
0.2
°
，18.08
°±
0.2
°
，20.01
°±
0.2
°
，20.78
°±
0.2
°
，24.27
°±
0.2
°
和28.87
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述苯甲酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于8.33
°±
0.2
°
，10.80
±
0.2
°
，12.71
°±
0.2
°
，15.71
°±
0.2
°
，17.37
°±
0.2
°
，18.32
°±
0.2
°
，20.22
°±
0.2
°
，21.93
°±
0.2
°
，24.47
°±
0.2
°
，25.54
°±
0.2
°
，26.49
°±
0.2
°
和27.68
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；优选的，所述苯甲酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于6.02
°±
0.2
°
，12.08
°±
0.2
°
，12.62
°±
0.2
°
，14.30
°±
0.2
°
，14.49
°±
0.2
°
，15.91
°±
0.2
°
，18.08
°±
0.2
°
，18.14
°±
0.2
°
，20.01
°±
0.2
°
，20.78
°±
0.2
°
，22.58
°±
0.2
°
，24.27
°±
0.2
°
，25.60
°±
0.2
°
和28.87
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述苯甲酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于8.33
°±
0.2
°
，10.80
±
0.2
°
，12.71
°±
0.2
°
，15.71
°±
0.2
°
，16.69
°±
0.2
°
，17.37
°±
0.2
°
，18.32
°±
0.2
°
，18.87
°±
0.2
°
，20.22
°±
0.2
°
，21.93
°±
0.2
°
，24.47
°±
0.2
°
，25.54
°±
0.2
°
，26.49
°±
0.2
°
，27.68
°±
0.2
°
和29.33
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；进一步优选，所述苯甲酸盐晶型I具有基本如图12所示的X射线粉末衍射图；所述苯甲酸盐晶型II具有基本如图13所示的X射线粉末衍射图。8.一种结晶型的反式
‑3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]
‑
3'
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自柠檬酸盐晶型I或柠檬酸盐晶型II，所述柠檬酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于8.36
°±
0.2
°
，10.51
°±
0.2
°
，12.85
°±
0.2
°
，14.81
°±
0.2
°
，15.48
°±
0.2
°
，16.64
°±
0.2
°
，19.98
°±
0.2
°
，22.46
°±
0.2
°
，23.93
°±
0.2
°
和27.10
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述柠檬酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于7.42
°±
0.2
°
，9.19
°±
0.2
°
，13.09
°±
0.2
°
，13.48
°±
0.2
°
，14.97
°±
0.2
°
，15.75
°±
0.2
°
，16.19
°±
0.2
°
，17.05
°±
0.2
°
，18.50
°±
0.2
°
和24.45
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；优选，所述柠檬酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于8.36
°±
0.2
°
，10.51
°±
0.2
°
，12.85
°±
0.2
°
，14.43
°±
0.2
°
，14.81
°±
0.2
°
，15.48
°±
0.2
°
，16.64
°±
0.2
°
，18.73
°±
0.2
°
，19.98
°±
0.2
°
，22.16
°±
0.2
°
，22.46
°±
0.2
°
，23.93
°±
0.2
°
，24.75
°±
0.2
°
和27.10
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述柠檬酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于7.42
°±
0.2
°
，9.19
°±
0.2
°
，13.09
°±
0.2
°
，13.48
°±
0.2
°
，14.97
°±
0.2
°
，15.75
°±
0.2
°
，16.19
°±
0.2
°
，17.05
°±
0.2
°
，18.50
°±
0.2
°
，19.60
°±
0.2
°
，20.87
°±
0.2
°
，24.45
°±
0.2
°
，27.21
°±
0.2
°
和29.93
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；进一步优选，所述柠檬酸盐晶型I具有基本如图14所示的X射线粉末衍射图；所述柠檬酸盐晶型II具有基本如图15所示的X射线粉末衍射图。9.一种结晶型的反式
‑3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]
‑
3'
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自烟酸盐晶型I或烟酸盐晶型II，所述烟酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于7.85
°±
0.2
°
，9.45
°±
0.2
°
，15.66
°±
0.2
°
，15.87
°±
0.2
°
，16.58
°±
0.2
°
，18.35
°±
0.2
°
，19.38
°±
0.2
°
，21.07
°±
0.2
°
，21.51
°±
0.2
°
，22.56
°±
0.2
°
，23.08
°±
0.2
°
，24.49
°±
0.2
°
，25.05
°±
0.2
°
，28.01
°±
0.2
°
，30.08
°±
0.2
°
和30.92
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；所述烟酸盐晶型II，其粉末X射线衍射图包括位于9.09
°±
0.2
°
，12.34
°±
0.2
°
，14.52
°±
0.2
°
，17.50
°±
0.2
°
，18.22
°±
0.2
°
，20.54
°±
0.2
°
，21.06
°±
0.2
°
，22.32
°±
0.2
°
，23.25
°±
0.2
°
，24.84
°±
0.2
°
，25.64
°±
0.2
°
，26.31
°±
0.2
°
，27.10
°±
0.2
°
和29.25
°±
0.2
°
的衍射角(2θ)处的峰；进一步优选，所述烟酸盐晶型I具有基本如图16所示的X射线粉末衍射图；所述烟酸盐晶型II具有基本如图17所示的X射线粉末衍射图。
10.一种结晶型的反式
‑3‑
氨基
‑
6'
‑
氯
‑
2'
‑
甲基
‑
1',2'
‑
二氢
‑
3'H
‑
螺[环丁烷
‑
1,4'
‑
异喹啉]
‑
3'
‑
酮的酸式盐，其特征在于，所述酸式盐选自苹果酸盐晶型I或苹果酸盐晶型II，所述苹果酸盐晶型I，其粉末X射线衍射图包括位于9.85
°±
0.2
°
，14.23
°±
0.2
°
，15.02
°±
0.2
°
，17.00
°±
0.2
°
，19.90
°±
0.2
°
，21.47
°±
0.2
°
，22.27
...

【专利技术属性】
技术研发人员：路苹，张玲，赫侠平，董达文，
申请(专利权)人：苏州恩华生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：