一种1,1-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种1,1

【技术实现步骤摘要】
一种1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法


[0001]本专利技术涉及1,1
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二氟
‑5‑
氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的实用合成方法，属于有机医药中间体开发应用的合成


技术介绍

[0002]氟化单元与有机物结合的化合物可以深刻地改变其物理化学和生物特性。即使是单个氟原子也可以显著提高生物活性分子的生物利用度，代谢稳定性和相应的亲脂性。此外，多达20％的现代已上市的药物，甚至30％的农用化学品都是含氟有机化合物。环丙烷基由于其小环的特性在药物中高度流行。二氟环丙烷片段由于兼具了这两种性质，在早期的药物探索中被认为是极具前景的结构片段。以下所列是一些含有二氟环丙烷片段的生物活性分子。(Chem.Eur.J.10.1002/chem.201705708DOI：http://dx.doi.org/10.1002/chem.201705708)
[0003][0004]目前传统合成二氟环丙烷片段的方法，如下所示：
[0005][0006]该合成方法在实际运用中存在几个弊端：
[0007](1)反应操作繁琐，采用“缓慢滴加原则”，反应物中的CF3SiMe3需要缓慢加入反应体系中，通常需要在12～16小时内持续缓慢地滴加，给控制反应进度和工艺放大带来诸多不便。
[0008](2)反应对水分的含量要求十分严格，所用溶剂THF必须重蒸，确保无水；NaI使用前同样需要烘干；
[0009](3)反应对底物有选择性，存在吸电子基团的(如羧基，硝基，氰基等)的化合物不适合成为该合成方法的反应底物，限制了合成方法的应用。
[0010]现有技术存在的上述问题，使得合成二氟环丙烷片段的传统合成方法不利于工业应用。可见，研发一种操作简单，易于放大生产的合成手段显得十分必要。

技术实现思路

[0011]鉴于现有技术存在的上述问题，本专利技术提供了一种1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，以解决上述技术问题：(1)采用1
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叔丁氧羰基
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亚甲基哌啶作为反应的起始原料，该化合物经济易得；(2)反应条件温和，所用的起始原料买来即可直接使用，无需对起始原料和辅料进行特别处理；(3)产品收率理想，适合工艺放大生产。
[0012]本专利技术提供的一种新的1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，包括如下步骤：
[0013]S1：将原料SM放入第一溶剂中，加入关环试剂，在T1温度以及惰性气体保护条件下反应，获得中间体A；
[0014]其中，所述的原料SM的中文名称为1
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叔丁氧羰基
‑3‑
亚甲基哌啶，结构式为：
[0015][0016]S2：室温条件下，中间体A在含盐酸(HCl)的二氧六环中反应，得到目标产物。
[0017]本专利技术所述的室温为15～25℃，下同。
[0018]优选的，S1所述的第一溶剂选自甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈和二乙二醇二甲醚中的一种或几种的任意组合；
[0019]优选的，S1所述的关环试剂选自碘化钾，碘化钠，(三氟甲基)三甲基硅烷，二氟氯乙酸钠，三甲基氯硅烷和氟磺酰基二氟乙酸甲酯中的一种或几种的任意组合；
[0020]优选的，S1所述的温度T1为80℃
‑
150℃。
[0021]优选的，S1由以下步骤组成：
[0022]S11，投料。将原料SM与第一溶剂置于反应容器中混合后，加入关环试剂；
[0023]S12，用惰性气体置换反应容器中的剩余空气；
[0024]S13，在T1温度以及惰性气体保护条件下搅拌直至反应完全，得到反应产物；
[0025]S14，粗提纯。将所述反应产物冷却至室温，蒸发除去反应产物中的第一溶剂；剩余物用乙酸乙酯和水萃取，随后弃置水相液体，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发除去乙酸乙酯得到粗产品；
[0026]S15，提纯。所述粗产品用层析法提纯，获得中间体A。
[0027]优选的，S1中，所述的中间体A为1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷
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羧酸叔丁酯，其结构式为：
[0028]优选的，S1中，所述的第一溶剂与原料SM的用量比为10毫升：1克。
[0029]优选的，S1中，所述的第一溶剂为二氧六环，所述的关环试剂为碘化钾，三甲基氯硅烷和氟磺酰基二氟乙酸甲酯的组合。
[0030]进一步优选的，S1中，所述的原料SM与碘化钾，三甲基氯硅烷和氟磺酰基二氟乙酸甲酯的摩尔比为1:3:3:3。
[0031]优选的，S1中，所述的温度T1为120℃，反应时长为15.5小时。
[0032]优选的，S2由以下步骤组成：
[0033]S21，在室温条件下，将中间体A溶于二氧六环溶剂中，并加入HCl的二氧六环溶液；在室温下搅拌直至反应完全，得到反应产物；
[0034]S22，将S21得到的所述反应产物中的溶剂蒸干，得到粗产物；
[0035]S23，将粗产物用石油醚打浆，弃置滤液，得到固态滤饼即为目标产物1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐。
[0036]优选的，S2中，所述二氧六环溶剂与中间体A的用量比为10毫升：1克；所述含HCl的二氧六环的溶液浓度为4摩尔/升；所述二氧六环溶剂与所述含HCl的二氧六环的体积用量比为1：1。
[0037]S1中，所述的目标产物1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的结构式为：
[0038][0039]综上，本专利技术的一个优选的反应过程如下：
[0040][0041]本专利技术具备以下有益效果：
[0042]本专利技术公开的1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐合成方法，反应所用的所有试剂和原料均市售可用，避免了重复处理试剂和处理原料增加的成本，以及后续可能产生的收率的不稳定性；反应所涉及到的投料操作和后处理皆为实验的常规化操作，操作相对简单，可重复性强。由以上两点可以看出，本技术专利技术大大降低了该反应的合成门槛，更有利于大规模的放大生产，具有较高的技术和经济价值。
附图说明
[0043]图1为中间体A的核磁氢谱图
[0044]图2为1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的核磁氢谱图
具体实施方式
[0045]下面对本专利技术中的实施例进行详细、完整的描述。下面所描述的实例不是本专利全部实施例，仅为本专利技术专利的部分实施例。基于本专利技术的实施例，本领域的其他技术人员在没有做出创造性劳动的前提本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将原料SM放入第一溶剂中，加入关环试剂，在T1温度以及惰性气体保护条件下反应，获得中间体A；S2：室温条件下，中间体A在含盐酸(HCl)的二氧六环中反应，获得目标产物；其中：所述的原料SM的名称为1
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叔丁氧羰基
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亚甲基哌啶，结构式为：所述的第一溶剂为甲苯，四氢呋喃，二氧六环，乙腈和二乙二醇二甲醚中的一种或几种的任意组合；所述的关环试剂为碘化钾，碘化钠，(三氟甲基)三甲基硅烷，二氟氯乙酸钠，三甲基氯硅烷和氟磺酰基二氟乙酸甲酯中的一种或几种的任意组合；所述的温度T1为80℃
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150℃；所述的室温为15～25℃。2.如权利要求1所述的一种1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1由以下分步骤组成：S11，投料，将原料SM与第一溶剂置于反应容器中混合后，加入关环试剂；S12，用惰性气体置换反应容器中的剩余空气；S13，在T1温度以及惰性气体保护条件下搅拌直至反应完全，得到反应产物；S14，粗提纯，将所述反应产物冷却至室温，蒸发除去反应产物中的第一溶剂；剩余物用乙酸乙酯和水萃取，随后弃置水相液体，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发除去乙酸乙酯得到粗产品；S15，提纯，所述粗产品用层析法提纯，获得中间体A。3.如权利要求1所述的一种1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成方法，其特征在于，步骤S1由以下分步骤组成：S21，在室温条件下，将中间体A溶于二氧六环溶剂中，并加入HCl的二氧六环溶液；在室温下搅拌直至反应完全，得到反应产物；S22，将S21得到的所述反应产物中的溶剂蒸干，得到粗产物；S23，将粗产物用石油醚打浆，弃置滤液，得到固态滤饼即为目标产物1,1
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二氟
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氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐。4.如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：华佳骏，申靖远，卫俊杰，陈诚，周勇，
申请(专利权)人：上海麦克林生化科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：