一种具有环丁烯结构的化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种具有环丁烯结构的化合物及其制备方法与应用；本发明专利技术通过从δ

【技术实现步骤摘要】
一种具有环丁烯结构的化合物及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物医药
和有机合成
，具体涉及一种具有环丁烯结构的化合物及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]是天然生物碱常常具有显著且特殊的生物活性，研究者们常常视其为为先导化合物，用于对药物分子的研发和设计进行指导。然而，单纯从自然界分离得到的天然产物，其总量往往十分稀缺，且由于其分离、提纯过程消耗巨大成本，成为了药物开发的巨大障碍。因此，高效、简洁的天然产物全合成路线设计，对于促进各类活性药物分子的开发和研究起到了不可磨灭的关键作用。
[0003]密脉木属是主要分布在东南亚地区的一类植物，包括大约15个物种。目前，其所在的茜草科中已有多种植物被用作我国民间应用的药物，比如栀子、鸡矢藤、茜草等(郭霖,王桂云,王迪,王力,李玉山.中医药信息.1994,01,37
‑
38.)；发现的多种植物生物碱也被证实具有重要的药理价值，比如，经开发的一种含有茜草提取物的配方具有抑菌的效果(专利申请号：CN202110962782.7)；源于茜草科白花蛇舌草的Oldenlandoside I能作为抗肿瘤药物配方的有效组分(专利申请号：CN202080000477.3)，富集于茜草科栀子中的Genipin 1
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gentiobioside被用于制备预防和治疗非酒精性脂肪性肝病药物及其他产品(专利申请号：CN202010415335.5)。另外，已广泛用于疟疾治疗奎宁即为茜草科金鸡纳树中含有的生物碱，因此，密脉木生物碱也具有潜在的药用价值。
[0004]Myrioneurinol是2007年Bernard Bodo小组由密脉木属的垂花密脉木中分离出来的具有稠合四环结构的生物碱。从结构特征看，myrioneurinol具有一个1,3
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噁嗪环，且在六元环上有5个连续的手性中心。
[0005][0006]2014年，宾夕法尼亚州立大学Weinreb教授研究组报道了外消旋myrioneurinol的首次全合成工作。从δ
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戊内酰胺出发，在四氯化钛作用下经过分子内Michael加成形成二环骨架化合物I，随后经过官能团转化形成肟，并与丙二酸进行共轭加成生成烷基化化合物II，经过一系列官能团转化反应后形成Sakurai反应前体III，III发生氮杂Sakurai反应构建了三环骨架化合物IV，最终经过双键氧化、还原、脱保护基合成了myrioneurinol(A.J.Nocket,S.M.Weinreb,Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,14162
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14165)。
[0007]
技术实现思路

[0008]本专利技术的目的是，提供一种从简单的廉价易得的商品化原料出发的方法，制备得到具有环丁烯结构的化合物；利用具有环丁烯结构的化合物实现myrioneurinol的合成；同时开发具有普适性的方法，用于合成含氮杂环结构的化合物。
[0009]本专利技术的目的通过下述技术方案实现：
[0010]一种具有环丁烯结构的化合物，结构式如下：
[0011][0012]其中，R1为取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的亚磺酰基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的膦酰基、取代或非取代的羧基、取代或非取代的酯基；R2为取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的苄基。
[0013]本文中烷基、烯基、炔基、芳基、苄基、酰基、亚磺酰基、磺酰基、膦酰基、羧基、酯基的碳原子数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20。
[0014]本文中取代的烷基、取代的烯基、取代的炔基、取代的芳基、取代的苄基、取代的酰基、取代的亚磺酰基、取代的磺酰基、取代的膦酰基、取代的羧基、取代的酯基中的取代基为H、卤素、羟基、烃氧基、氨基、胺基、巯基、烃硫基、酰基、亚磺酰基、磺酰基、膦酰基、硒基、烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、苄基、醛基、羧基、酯基。
[0015]上述的具有环丁烯结构的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0016](1)从δ
‑
戊内酰胺2为起始原料，经过与(x
‑
碘
‑1‑
己炔
‑1‑
基)三甲基硅烷的连接反应、酰胺在有机锂试剂作用下的上保护反应、酰胺羰基在还原剂作用下还原、在甲磺酰氯的活化下发生脱水消除反应、TMS保护基在碱性条件下的脱除反应，生成化合物3；x＝5,6,7；
[0017](2)化合物3和(R2CO)2O或R2CONMe(OMe)经有机锂试剂作用下的酰基化反应后生成化合物4；或化合物3和R2CHO经有机锂试剂作用下发生加成反应生成中间体醇，随后经过氧化反应生成化合物4；
[0018](3)化合物4发生过渡金属催化的[2+2]环加成反应，生成具有环丁烯结构的化合物；
[0019]合成路线如下所示：
[0020][0021]优选的，步骤(1)所述化合物3的制备具体包括以下步骤：
[0022](A)将化合物2和有机锂试剂加入惰性溶剂一中，加入(x
‑
碘
‑1‑
己炔
‑1‑
基)三甲基硅烷，搅拌反应，提纯得连接产物；x＝5,6,7；
[0023]进一步优选的，所述的化合物2与惰性溶剂一的摩尔体积比为1:0.1～50mmol/mL；所述化合物2与(x
‑
碘
‑1‑
己炔
‑1‑
基)三甲基硅烷(x＝1,2,3)的摩尔比为1:1～50；所述惰性溶剂一为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
‑
二氧六环中的至少一种；所述有机锂试剂为双(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基胺基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种；所述搅拌反应的温度为
‑
100～50℃，所述搅拌反应的时间为0.1～24小时；
[0024]更优选的，所述的化合物2与惰性溶剂一的摩尔体积比为1:1～10mmol/mL；所述化合物2与(x
‑
碘
‑1‑
己炔
‑1‑
基)三甲基硅烷的摩尔比为1:1～5；所述惰性溶剂一为四氢呋喃、甲苯、2
‑
甲基四氢呋喃中的至少一种；所述搅拌反应的温度为
‑
80～0℃，所述搅拌反应的时间为1～10小时；
[0025](B)将步骤(A)所得连接产物和有机锂试剂加入惰性溶剂二中，加入酰胺保护试剂，搅拌反应，提纯得酰胺保护产物；
[0026]本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有环丁烯结构的化合物，其特征在于，结构式如下：其中，R1为取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的苄基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的亚磺酰基、取代或非取代的磺酰基、取代或非取代的膦酰基、取代或非取代的羧基、取代或非取代的酯基；R2为取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的苄基。2.权利要求1所述的具有环丁烯结构的化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)从δ
‑
戊内酰胺2为起始原料，经过与(x
‑
碘
‑1‑
己炔
‑1‑
基)三甲基硅烷的连接反应、酰胺在有机锂试剂作用下的上保护反应、酰胺羰基在还原剂作用下还原、在甲磺酰氯的活化下发生脱水消除反应、TMS保护基在碱性条件下的脱除反应，生成化合物3；x＝5,6,7；(2)化合物3和(R2CO)2O或R2CONMe(OMe)经有机锂试剂作用下的酰基化反应后生成化合物4；或化合物3和R2CHO经有机锂试剂作用下发生加成反应生成中间体醇，随后经过氧化反应生成化合物4；(3)化合物4发生过渡金属催化的[2+2]环加成反应，生成具有环丁烯结构的化合物；合成路线如下所示：3.根据权利要求2所述的具有环丁烯结构的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述化合物3的制备具体包括以下步骤：(A)将化合物2和有机锂试剂加入惰性溶剂一中，加入(x
‑
碘
‑1‑
己炔
‑1‑
基)三甲基硅烷，搅拌反应，提纯得连接产物；所述的化合物2与惰性溶剂一的摩尔体积比为1:0.1～50mmol/mL；所述化合物2与(x
‑
碘
‑1‑
己炔
‑1‑
基)三甲基硅烷的摩尔比为1:1～50；所述惰性溶剂一为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
‑
二氧六环中的至少一种；所述有机锂试剂为双(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基胺基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂
中的一种；所述搅拌反应的温度为
‑
100～50℃，所述搅拌反应的时间为0.1～24小时；(B)将步骤(A)所得连接产物和有机锂试剂加入惰性溶剂二中，加入酰胺保护试剂，搅拌反应，提纯得酰胺保护产物；所述的连接产物与惰性溶剂二的摩尔体积比为1:0.1～50mmol/mL；所述的连接产物与酰胺保护试剂的摩尔比为1:1～50；所述惰性溶剂二为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
‑
二氧六环中的至少一种；所述有机锂试剂为双(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基胺基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种；所述酰胺保护试剂为对甲苯磺酰氯、萘磺酰氯、甲基磺酰氯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯、氯甲酸烯丙酯、芴甲氧羰酰氯、邻苯二甲酸酐、氰基甲酸甲酯、氰基甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、碘甲烷、苄基氯、苄基溴、对甲氧基苄基氯、对甲氧基苄基溴中的至少一种；所述搅拌反应的温度为
‑
100～50℃，所述搅拌反应的时间为0.1～24小时；(C)将步骤(B)所得酰胺保护产物加入惰性溶剂三中后加入还原剂，搅拌反应，得羰基还原产物；所述的酰胺保护产物与惰性溶剂三的摩尔体积比为1:0.05～50mmol/mL；所述惰性溶剂三为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
‑
二氧六环中的至少一种；所述的酰胺保护产物与还原剂的摩尔比为1:0.5～50；所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锌、钠
‑
乙醇、四氢铝锂、二异丁基氢化铝、红铝、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂中的至少一种；所述搅拌反应的温度为
‑
100～50℃；所述搅拌反应的时间为0.1～50小时；(D)将步骤(C)所得羰基还原产物和有机碱加入惰性溶剂四中，加入甲磺酰氯，搅拌反应，得产物；所述的羰基还原产物与惰性溶剂四的摩尔体积比为1:0.05～50mmol/mL；所述惰性溶剂四为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
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二氧六环中的至少一种；所述有机碱为TEA、DABCO、DIPA、DIPEA、DBU、4
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DMAP中的一种或两种；所述搅拌反应的温度为
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50～50℃；所述搅拌反应的时间为0.1～50小时；(E)将步骤(D)产物加入惰性溶剂五后，加入碱，搅拌反应，提纯得化合物3；所述的步骤(D)产物与惰性溶剂五的摩尔体积比为1:0.05～50mmol/mL；所述惰性溶剂五为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
‑
二氧六环中的至少一种；所述碱为碳酸铯、乙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化锂、乙酸铯、碳酸锂、氢氧化铯一水合物中的一种；所述搅拌反应的温度为20～100℃；所述搅拌反应的时间为1～50小时。4.根据权利要求2所述的具有环丁烯结构的化合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物4的制备具体包括以下步骤：(A)方法一：将化合物3、有机锂试剂加入惰性溶剂一中，加入(R2CO)2O或R2CONMe(OMe)，搅拌反应，提纯得化合物4；
所述的化合物3与惰性溶剂一的摩尔体积比为1:1～100mmol/mL；所述惰性溶剂一为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
‑
甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
‑
二氧六环中的至少一种；所述化合物3与有机锂试剂、(R2CO)2O或R2CONMe(OMe)的摩尔比为1:0.5～10:0.5～10；所述有机锂试剂为双(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基胺基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种；所述搅拌反应的温度为
‑
100～50℃；所述搅拌反应的时间为0.1～50小时；(B)方法二：将化合物3、有机锂试剂加入惰性溶剂二中，加入R2CHO，第一次搅拌反应，提纯得中间体醇；中间体醇加入惰性溶剂三中，加入氧化剂，第二次搅拌反应，提纯得化合物4；所述的化合物3与惰性溶剂二的摩尔体积比为1:1～100mmol/mL；所述惰性溶剂二为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
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甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
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二氧六环中的至少一种；所述化合物3与有机锂试剂、R2CHO的摩尔比为1:0.5～10:0.5～10；所述有机锂试剂为双(三甲基硅基)氨基锂、二异丙基胺基锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂中的一种；所述第一次搅拌反应的温度为
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100～50℃；所述第一次搅拌反应的时间为0.1～50小时；所述的中间体醇与惰性溶剂三的摩尔体积比为1:1～100mmol/mL；所述惰性溶剂三为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2
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甲基四氢呋喃、乙醚、叔丁基二甲醚、1,4
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二氧六环中的至少一种；所述的中间体醇与氧化剂的摩尔比为1:0.5～10；所述氧化剂为戴斯
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马丁氧化剂、二乙酸碘苯、2
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碘酰苯甲酸、二氧化锰、氯铬酸吡啶盐、重铬酸吡啶盐中的一种；所述第二次搅拌反应的温度为
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100～50℃；所述第二次搅拌反应的时间为0.1～50小时；步骤(3)所述具有环丁烯结构的化合物的制备具体包括以下步骤：将化合物4和催化剂、添加剂加入惰性溶剂中，搅拌反应，提纯得到具有环丁烯结构的化合物；所述化合物4和惰性溶剂的摩尔体积比为1:1～200mmol/mL；所述化合物4与催化剂、添加剂的摩尔比为1:0.1～10:0.1～10；所述催化剂为三氟甲磺酸、双(三氟甲磺酰)亚胺、六氟锑酸、三(五氟苯基)膦氯金、三苯基膦氯金、三环己基基膦氯金、三乙基膦氯金、三叔丁基膦氯金、[JohnPhosAu(NCMe)]SbF6、JohnPhosAuCl、(Ipr)AuCl、IMesAuCl、三氯化金、氯金酸钠二水合物、氯金酸钾二水合物、(Piv)AuCl2、六氟锑酸银、六氟膦酸银、三氟甲磺酸银、双(三氟甲烷磺酰)亚胺银、四氟硼酸银、高氯酸银、硫酸银、氟化银中的一种；所述添加剂为叔丁基氯、三乙胺、三苯基膦、碳酸氢钠、乙酸、L
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脯氨酸中的至少一种；所述惰性溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：马志强，张楠平，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：