氘代四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，涉及一种氘代四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物及其应用，具体涉及如下所示通式ⅠI所示化合物或其药学上可接受的盐，以及其作为制备治疗神经精神类疾病的药物中的用途；的用途；的用途；

【技术实现步骤摘要】
氘代四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于医疗领域，涉及一种具有高sigma
‑
1受体亲和力的氘代的四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物及包含该化合物的药物组合物、其制备方法，以及其在医药领域的应用。

技术介绍

[0002]在精神病学上，抑郁被定义为情感障碍。抑郁症是一种慢性、高复发、高致残的精神性疾病，是导致人们丧失工作与生活能力的第一疾病。传统抗抑郁药物具有延迟作用，起效时间慢，通常需要2
‑
3周以上时间起效；此外传统的抗抑郁药物其应答率不高，其中对30％的抑郁患者无反应，30％只有部分应答；另外传统的抗抑郁药物容易产生抗药性，一旦产生抗药性以后，其治疗效果大打折扣。
[0003]焦虑障碍又称焦虑症，是一种以焦虑症状为主要临床相的精神障碍，包括惊恐障碍、广泛性焦虑障碍和社交焦虑障碍。其临床症状常表现为紧张不安、恐惧忧虑的精神症状，伴随伴发的自主神经功能亢进的躯体症状。焦虑症的共病率较高，可以同时共一种或一种以上的精神障碍，其治疗药物包括常见的抗抑郁药、苯二氮卓类及以丁螺环酮为代表的5
‑
HT1A激动剂。苯二氮卓类副作用较大，其他药物对焦虑改善程度较小，疗效有待提高。
[0004]Sigma
‑
1受体(σ1受体)是近年来新兴的药物靶点，是多种特异性精神类药物的结合蛋白。Sigma
‑
1受体是一种配体调节型蛋白分子伴侣，通过与NMDA等受体相互作用来发挥其分子伴侣的作用：调节NMDA，APMA等离子通道和下游受体，从而调节线粒体功能以及5
‑
羟色胺，多巴胺等神经递质的释放等。
[0005]已知的sigma
‑
1受体激动剂如奥匹哌醇、伊格美辛、SA
‑
4503、ANAVEX2
‑
73等在临床上显示了抗抑郁、抗焦虑方面的效果。诸如苯并吗啡烷类化合物(SKF10047,右美沙芬)、SSRI抗抑郁剂(氟伏沙明、舍曲林、氟西汀等)等对Sigma
‑
1结合位点均具有高亲和力。
[0006]考虑到Sigma
‑
1受体在抑郁、焦虑等神经精神疾病领域的潜在应用，且尚无单一有效的针对sigma
‑
1受体的药物上市。因此，寻找对Sigma
‑
1受体具有较选择性，并具有良好“可药用性”的化合物对临床应用具有重要意义。

技术实现思路

[0007]基于此，本专利技术的目的在于提供一种新的氘代的四氢异喹啉氨基吡啶酮衍生物，特别是一种氘代的5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮；本专利技术还提供了包含该化合物的药物组合物、其制备方法，以及其在医药领域的应用。
[0008]在本专利技术的第一方面提供了一种通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐：
[0009][0010]其中，R1、R2、R3各自独立的选自
‑
CH3，
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3；
[0011]条件是R1、R2或R3不全为
‑
CH3；
[0012]R4、R5、R6、R7、R8、R9独立的选自H或D。
[0013]在本专利技术的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2均为甲基，R3选自
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3；
[0014]在本专利技术的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为甲基，R1、R2独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3；
[0015]在本专利技术的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为甲基，R1、R2均为
‑
CD3；
[0016]在本专利技术的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2、R3独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2和
‑
CD3；
[0017]在本专利技术的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为
‑
CH2D，R1、R2独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2和
‑
CD3；
[0018]在本专利技术的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为
‑
CHD2，R1、R2独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2和
‑
CD3；
[0019]在本专利技术的一些实施方案中，所述通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2、R3均为
‑
CD3。
[0020]在本专利技术的优选实施方案中提供了一种通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐：
[0021][0022]其中，R1、R2、R3各自独立的选自
‑
CH3，
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3；
[0023]条件是R1、R2或R3不全为
‑
CH3。
[0024]在本专利技术的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R2均为甲基，R3选自
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3。
[0025]在本专利技术的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1、R3均为甲基，R2选自
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3。在本专利技术的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3甲基，R1、R2独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3。
[0026]在本专利技术的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R3为甲基，R1、R2均为
‑
CD3。
[0027]在本专利技术的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合物或其药学可接受的盐中，R1为
‑
CH3，R2、R3独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2和
‑
CD3。
[0028]在本专利技术的一些实施方式中，所述通式(I)所示的化合本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式(II)所示的化合物或其药学可接受的盐：其中，R1、R2、R3各自独立的选自
‑
CH3，
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3；条件是R1、R2或R3不全为
‑
CH3；R4、R5、R6、R7、R8、R9独立的选自H或D。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R1、R2均为甲基，R3选自
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3；或者R3为甲基，R1、R2独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3；或者R3为甲基，R1、R2均为
‑
CD3；或者R1、R2、R3独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2和
‑
CD3；或者R3为
‑
CH2D，R1、R2独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2和
‑
CD3；或者R3为
‑
CHD2，R1、R2独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2和
‑
CD3；或者R1、R2、R3均为
‑
CD3。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，具有如下通式I所示的结构：R1、R2、R3各自独立的选自
‑
CH3，
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3；条件是R1、R2或R3不全为
‑
CH3。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R1、R2均为甲基，R3选自
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3；或者，R3为甲基，R1、R2独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2或
‑
CD3；或者R3为甲基，R1、R2均为
‑
CD3；或者，R1、R2、R3独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2和
‑
CD3；或者，R3为
‑
CHD2，R1、R2独立的选自
‑
CH2D，
‑
CHD2和
‑
CD3。5.根据权利要求3所述的氘代化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，R1、R2、R3均为
‑
CD3。6.根据权利要求3所述的化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，选自下列化合物：5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(异丙基)氨基)
‑1‑
(甲基
‑
d3)吡啶
‑
2(1H)
‑
酮；5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(丙
‑2‑
基
‑
1,1,1,3,3,3
‑
d6)氨基)
‑
1
‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮；5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(丙
‑2‑
基
‑
1,1,1,3,3,3
‑
d6)氨基)
‑1‑
(甲基
‑
d3)吡啶
‑
2(1H)
‑
酮；5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(丙
‑2‑
基
‑1‑
d1)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮；5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(丙
‑2‑
基
‑
1,1
‑
d2)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮；5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(丙
‑2‑
基
‑
1,3
‑
d2)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮；5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(丙
‑2‑
基
‑
1,1,3
‑
d3)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮；5
‑
((2
‑
(环丙基甲基)
‑
1,2,3,4
‑
四氢异喹啉
‑7‑
基)(丙
‑2‑
基
‑
1,1,3,3
‑
d4)氨基)
‑1‑
甲基吡啶
‑
2(1H)
‑
酮；5<...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈科，潘光燿，孙占莉，董达文，
申请(专利权)人：苏州恩华生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：