酰胺类化合物、其制备方法及其应用技术

本发明专利技术涉及一种式(I)所示所示酰胺类化合物、其制备方法及其应用。本发明专利技术还涉及包含所述化合物作为活性成分的药物组合物以及所述化合物或药物组合物用于治疗和/或预防由TYK2介导的相关疾病的用途。介导的相关疾病的用途。介导的相关疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
酰胺类化合物、其制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及酰胺类化合物、其制备方法及其应用。

技术介绍

[0002]Janus激酶(Janus Kinase,JAK)家族是一类非受体酪氨酸激酶，已发现JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个成员。信号转导及转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)是JAK的直接底物，已发现7个成员(STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6)。许多细胞因子和生长因子通过JAK
‑
STAT信号通路来传导信号：这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体，但这些受体本身不具有激酶活性而是在胞内段具有JAK的结合位点。受体与配体结合后引起受体分子的二聚化，使得与受体偶联的JAK相互接近并通过交互的酪氨酸残基磷酸化而活化，活化的JAK催化受体本身的酪氨酸残基磷酸化并形成相应的STAT停靠位点，使STAT与受体结合并在JAK的作用下实现磷酸化活化，然后以二本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示的化合物，其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物或其药学上可接受的盐：其中，X是CR
X
或N；R
X
选自H或C1‑6烷基；优选的，R
X
选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；优选的，R
X
选自H；R1选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或含有1至4个杂原子的C3‑6杂环烷基，其中杂原子选自O、N和S，所述的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基或含有1至4个杂原子的C3‑6杂环烷基各自任选地被1至7个R
1a
取代；R
1a
选自氘、F、Cl、Br、I、CN或
‑
(CH2)
r
OR
b
；R2和R3其中一个选自基团：另一个基团选自：C3‑
10
环烷基
‑
C(O)
‑
、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的C3‑8杂环基
‑
C(O)
‑
、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的C3‑8杂环基、C6‑
10
芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元的杂芳基，所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的C3‑8杂环基、C6‑
10
芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元的杂芳基各自任选地被1至4个R
raa
取代；R
raa
选自氘、＝O、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
OCF3、
‑
NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
c
、
‑
NR
b
C(O)NR
c
R
c
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
c
、
‑
S(O)
p
R
c
、
‑
S(O)
p
NR
c
R
c
、
‑
P(O)R
b
R
c
、任选被1至3个R
d
取代的C1‑6烷基、任选被1至3个R
d
取代的C2‑6烯基、任选被1至3个R
d
取代的C2‑6炔基、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
3至10元的碳环、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
5至10元杂环或任选被1至3个R
d
取代的5至10元杂芳基；其中所述的杂环包含1至4个选自O、N或S(O)
p
的杂原子；每个R
b
、R
c
、R
d
相互独立，可以相同或不同；其中，环A选自C6‑
12
芳基或5
‑
10元杂芳基；优选的，环A选自苯基或5至6元杂芳基；优选的，环A选自苯基、吡唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基进一步优选的，环A选自苯基、吡啶基或嘧啶基；更优选的，环A选自苯基、
R
ra
、R
rb
、R
rc
各自独立地选自H、氘、氰基、F、Cl、Br、I、
‑
OCF3、
‑
NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
c
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
c
、
‑
S(O)
p
R
c
、
‑
P(O)R
b
R
c
、或
‑
NR
b
C(O)NR
c
R
c
、任选被1至3个R
d
取代的C1‑6烷基、任选被1至3个R
d
取代的C2‑6烯基、任选被1至3个R
d
取代的C2‑6炔基、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
3至10元的碳环、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
3至10元杂环、任选被1至3个R
d
取代的5至10元杂芳基；其中所述的杂环、杂芳基包含1至4个选自O、N或S(O)
p
的杂原子；其中每个R
b
、R
c
、R
d
相互独立，且可以相同或不同；其中，R
rb
和R
rc
可连同与它们相连的原子一起组合成4
‑
10元杂环，该杂环含有1
‑
3个选自O、N、S的杂原子；R
b
选自氢、氘、任选被1至3个R
d
取代的C1‑6烷基、任选被1至3个R
d
取代的C3‑6环烷基、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
苯基或任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
4至7元杂环；其中所述杂环包含1至4个选自O、N或S(O)
p
的杂原子；R
c
选自氢、任选被1至3个R
d
取代的C1‑6烷基、任选被1至3个R
d
取代的C3‑6环烷基、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
苯基或任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
5至7元杂环；其中所述杂环包含1至4个选自O、N或S(O)
p
的杂原子；R
d
选自氢、氘、F、Cl、Br、I、
‑
OCF3、
‑
CF3、
‑
(CH2)
r
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
e
、
‑
(CH2)
r
COR
c
、
‑
NR
e
R
e
、
‑
NR
e
C(O)OR
c
、C1‑
C6烷基、C3‑6环烷基或任选被1至3个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
苯基；R
e
选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或任选被1至3个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
苯基；R
f
选自氢、F、Cl、Br、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
CF3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基或
‑
(CH2)
r
‑
5至7元杂环，其中所述的杂环包含1至4个选自O、N或S(O)
p
的杂原子；n为0、1、2、3或4；p为0、1或2；r为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1所述的化合物，其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R3选自基团：R2选自C3‑
10
环烷基
‑
C(O)
‑
、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的C3‑8杂环基
‑
C(O)
‑
、C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的C3‑8杂环基、C6‑
10
芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元的杂芳基，所述C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的C3‑8杂环基、C6‑
10
芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元的杂芳基各自任选地被1至3个R
2a
取代；R
2a
选自氘、＝O、F、Cl、Br、I、
‑
CN、
‑
OCF3、
‑
NO2、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
c
、
‑
NR
b
C(O)NR
c
R
c
、
‑
NR
b
S(O)
p
R
c
、
‑
S(O)
p
R
c
、
‑
P(O)R
b
R
c
、任选被1至3个R
d
取代的C1‑6烷基、任选被1至3个R
d
取代的C2‑6烯基、任选被1至3个R
d
取代的C2‑6炔基、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
3至10元的碳环或任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
5至10元杂环；其中所述的杂环包含1至4个选自O、N或S(O)
p
的杂原子；每个R
b
、R
c
、R
d
相互独立，可以相同或不同；优选的，R3选自以下基团：
R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
或R
3e
各自独立地选自H、氘、氰基、F、Cl、Br、I、
‑
OCF3、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、
‑
(CH2)
r
NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
r
C(O)NR
b
R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)R
c
、
‑
(CH2)
r
NR
b
C(O)OR
c
或
‑
NR
b
C(O)NR
c
R
c
、任选被1至3个R
d
取代的C1‑
C6烷基、任选被1至3个R
d
取代的C2‑6烯基、任选被1至3个R
d
取代的C2‑6炔基、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
3至10元的碳环、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
3至10元杂环、任选被1至3个R
d
取代的5至10元杂芳基；其中所述的杂环、杂芳基包含1至4个选自O、N或S(O)
p
的杂原子；其中每个R
b
、R
c
、R
d
相互独立，且可以相同或不同；其中R
3b
和R
3c
可连同它们相连的原子一起组成4
‑
6元杂环，该杂环含有1
‑
3个选自O、N、S的杂原子；R
b
选自氢、氘、任选被1至3个R
d
取代的C1‑6烷基、任选被1至3个R
d
取代的C3‑6环烷基、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
苯基或任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
4至7元杂环；其中所述杂环包含1至4个选自O、N或S(O)
p
的杂原子；R
c
选自氢、任选被1至3个R
d
取代的C1‑6烷基、任选被1至3个R
d
取代的C3‑6环烷基、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
苯基或任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
5至7元杂环；其中所述杂环包含1至4个选自O、N或S(O)
p
的杂原子；R
d
选自氢、氘、F、Cl、Br、I、
‑
OCF3、
‑
CF3、
‑
(CH2)
r
‑
CN、
‑
NO2、
‑
OR
e
、
‑
(CH2)
r
COR
c
、
‑
NR
e
R
e
、
‑
NR
e
C(O)OR
c
、C1‑
C6烷基、C3‑6环烷基或任选被1至3个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
苯基；R
e
选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基或任选被1至3个R
f
取代的
‑
(CH2)
r
‑
苯基；R
f
选自氢、F、Cl、Br、
‑
NH2、
‑
OH、
‑
CF3、
‑
O
‑
C1‑6烷基、C3‑6环烷基或
‑
(CH2)
r
‑
5至7元杂环，其中所述的杂环包含1至4个选自O、N或S(O)
p
的杂原子；p为0、1或2，且r为0、1、2、3或4。3.根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R2选自C3‑
10
环烷基
‑
C(O)
‑
、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的C3‑8杂环基
‑
C(O)
‑
、C6‑
10
芳基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元的杂芳基，所述C3‑
10
环烷基、含有1至4个选自N、O和S的杂原子的C3‑8杂环基、C6‑
10
芳基或含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至10元的杂芳基各自任选地被1至3个R
2a
取代；优选地，R2选自C3‑6环烷基
‑
C(O)
‑
、含有1至2个选自N、O和S的杂原子的C3‑6杂环基
‑
C(O)
‑
、苯基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5至6元的杂芳基，所述C3‑6环烷基、含有1至2
个选自N、O和S的杂原子的C3‑6杂环基、苯基或含有1至2个选自N、O和S的杂原子的5至6元的杂芳基各自任选地被1至2个R
2a
取代；优选地，R2选自C3‑6环烷基
‑
C(O)
‑
、含有1至2个选自N、O和S的杂原子的C3‑6杂环基
‑
C(O)
‑
、苯基、含有1至2个选自N和S的杂原子的5至6元的杂芳基，所述含有1至2个选自N和S的杂原子的5至6元的杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、吡唑基，所述C3‑6环烷基、含有1至2个选自N、O和S的杂原子的C3‑6杂环基、苯基或含有1至2个选自N和S的杂原子的5至6元的杂芳基各自任选地被1至2个R
2a
取代；优选地，所述含有1至2个选自N、O和S的杂原子的C3‑6杂环基为氮杂环丁烷基；优选地，所述的C3‑8杂环基
‑
C(O)
‑
或所述的C3‑6杂环基
‑
C(O)
‑
中，所述杂环基通过杂环上的杂原子与
‑
C(O)
‑
连接；优选地，所述杂原子为N原子；优选的，所述C3‑6环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基；或者优选地，R
2a
选自卤素、氰基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、C1‑6烷基
‑
S(O)2‑
、
‑
P(O)R
b
R
c
、
‑
C(O)C1‑6烷基、
‑
C(O)OC1‑6烷基、任选被1至3个R
d
取代的C1‑6烷基；优选地，R
2a
选自C1‑6烷基、卤素、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、氰基、卤代C1‑6烷基、羟基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷基
‑
S(O)2‑
；更优选地，R
2a
选自甲基、F、甲氧基、环丙基、氰基、
‑
CF3、羟甲基、甲磺酰基；最优选的，R
2a
选自甲基、F；最优选地，R2选自4.根据权利要求2所述的化合物，其立体异构体、互变异构体、多晶型物、共晶物、溶剂化物、代谢物、前药、氘代化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：R3选自以下基团：优选的，R3选自以下基团：优选的，R
3a
、R
3b
、R
3c
、R
3d
或R
3e
各自独立地选自H、氘、氰基、F、Cl、
‑
OCF3、
‑
(CH2)
r
OR
b
、
‑
(CH2)
r
SR
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)R
b
、
‑
(CH2)
r
C(O)OR
b
、任选被1至3个R
d
取代的C1‑
C6烷基、任选被1至3个R
d
取代的C2‑6烯基、任选被1至3个R
d
取代的C2‑6炔基、任选被1至3个R
d
取代的
‑
(CH2)
r
‑
3至10元的碳环、任选被1至3个...

【专利技术属性】
技术研发人员：王伟，孙晓阳，周游，谢红蕾，奉代燊，曾宏，潘德思，鲁先平，
申请(专利权)人：成都微芯药业有限公司，
类型：发明
国别省市：