一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其包括以下步骤，在脱水剂中，上式(1)化合物和硝化剂进行反应，得到上式(21)化合物；和/或，在有机溶剂A中，上式(21)化合物和包含R1基团的格式试剂进行反应，得到上式(22)化合物；将上式(2)化合物在有机溶剂B中，于钯碳催化剂和还原剂作用下进行反应，得到上式(3)化合物；将上式(3)化合物、以及包含羰基和OR2基团的酰化剂在有机溶剂C中，于缚酸剂存在下进行反应，得到上式(4)化合物。本发明专利技术通过三到四步反应即可完成苯并噻吩环两侧的取代，其反应步骤简单，达到了制备高激动活性的吲哚类钾离子通道激动剂的目的。钾离子通道激动剂的目的。

【技术实现步骤摘要】
一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成的
，尤其是涉及一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法。

技术介绍

[0002]电压门控钾离子通道Kv7由KCNQ基因编码表达，其在生物体内广泛分布，参与多种生命，包括细胞膜电位的维持、动作电位的形成、神经递质的释放、胞内钙信号的调控、激素分泌和细胞增殖等。电压门控钾离子通道Kv7一共包括5个亚型(Kv7.1～Kv7.5)，Kv7.1主要在心肌细胞中表达，Kv7.2～Kv7.5主要分布于中枢和外周神经系统。其中，电压门控钾通道Kv7.2(KCNQ2)主要调节神经元中的M电流，是治疼痛、癫痫和与神经元过度兴奋有关的其他疾病(帕金森氏病、局部缺血、精神分裂症等)的重要药物靶标。
[0003]授权公告号为CN103073455B的中国专利公开了一种新型的KCNQ钾离子通道激动剂及其制备方法，制备方法包括以下步骤，酰化剂与硝基取代的苯胺类化合物o反应得中间体p，还原硝基后的氨基化合物q，采用前述方法引入取代基R1的中间体r，中间体r进一步通过与卤代烃或发生取代反应得到如通式Ⅰ所示化合物。
[0004][0005]上述中的现有技术方案存在以下缺陷：上述方法制备不仅制备步骤较多，且制备得到的化合物均未降低电子云密度，由于富电子特性，使得式Ⅰ化合物的中间芳香环更加容易被氧化，导致一系列药物副作用，还存在激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够等问题，有待改进。

技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的问题是针对现有技术中所存在的上述不足而提供一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其具有步骤简单的优点，达到了制备高激动活性的吲哚类钾离子通道激动剂的目的。
[0007]本专利技术的上述专利技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
[0008]一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，所述制备方法的路线如下，
[0009][0010]所述制备方法包括以下步骤，
[0011]S1在脱水剂中，上式(1)化合物和硝化剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(21)化合物；和/或，
[0012]在有机溶剂A中，上式(21)化合物和包含R1基团的格式试剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(22)化合物；
[0013]S2将上式(2)化合物在有机溶剂B中，于钯碳催化剂和还原剂作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；
[0014]S3将上式(3)化合物、以及包含羰基和OR2基团的酰化剂在有机溶剂C中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(4)化合物；
[0015]其中，R1选自烷基；
[0016]R2选自烷基或烷氧基；
[0017]R1'选自H或R1；
[0018]R3、R4和R5各自任意的选自H、卤素、烷基或卤代烷基。
[0019]通过采用上述技术方案，采用吲哚环等代替现有KCNQ钾离子通道激动剂的中间芳香环，使得维持结构的同时降低电子云密度，因此物理性质更加稳定，不易氧化变质，表现在上式(5)化合物的溶液即使暴露在空气中也不易氧化变色，进而使得瑞替加滨以及氟吡汀相关的副作用也随之降低；同时，上式(4)化合物的激动活性为瑞替加滨的90～99％，如在体外电生理实验中，上式(5)化合物对KCNQ2同源四通道的激动活性是瑞替加滨的800倍以上，并显著高于其他KCNQ钾离子通道激动剂，解决了现有制备方法得到的KCNQ钾离子通道激动剂激动活性低、针对Kv7.2钾离子通道的选择性不够的问题；在制备过程中，通过三到四步反应即可完成苯并噻吩环两侧的取代，其反应步骤简单，达到了制备高激动活性的吲哚类钾离子通道激动剂的目的。
[0020]具体地，在本专利技术的所述上式化合物中，所述“烷基”的含义是指直链或支链烷基，优选为C1～C6烷基，非限定地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基或正己基等；
[0021]所述“烷氧基”的含义是指上述定义的“烷基”和O原子相连后的基团；
[0022]所述“R1'选自H或R
1”的含义是指式(2)化合物为式(21)化合物或式(22)化合物；
[0023]所述“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I；
[0024]所述“卤代烷基”的含义是指上述定义的若干个“卤素”和“烷基”相连后的基团，非限定地例如可为三氟甲基等。
[0025]具体地，在所述S1中，脱水剂为浓硫酸；硝化剂为硝酸钠；在脱水剂中，式(1)化合物的浓度为0.15～0.25mol/L，硝化剂的浓度为0.25～0.35mol/L。
[0026]进一步地，在所述S1中，先将式(1)化合物溶于脱水剂中，在冰水浴条件下加入硝
化剂，室温反应2.5～3.5h，再将反应液缓慢倒入冰水混合物中，过滤，洗涤滤渣，烘干滤渣，得到式(21)化合物。
[0027]具体地，在所述S1中，有机溶剂A为四氢呋喃；格式试剂为R1MgX试剂，X为卤素；在有机溶剂A中，式(21)化合物和格式试剂的摩尔比为1.00：(1.60～2.00)。
[0028]进一步地，在所述S1中，先将式(21)化合物溶于有机溶剂A中，在冰水浴条件下加入格式试剂，保温反应2.5～3.5h，随后用氯化铵淬灭，萃取分液，干燥有机相，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到式(22)化合物。
[0029]具体地，在所述S2中，有机溶剂B为乙酸乙酯；钯碳催化剂用量为式(2)化合物用量的8～12％；还原剂为氢气，且反应在氢气氛围下进行。
[0030]进一步地，在所述S2中，先将式(2)化合物溶于有机溶剂B中，加入钯碳催化剂，随后向反应体系加入还原剂，室温反应4.5～5.5h，过滤，得到式(3)化合物。
[0031]具体地，在所述S3中，酰化剂为R1COOR2(41)、R1OOCOCOOR2(42)或者R1COR1(43)和R2OH(44)，R1选自卤素、被卤素取代的烷基或R2；缚酸剂为三乙胺；有机溶剂C为二氯甲烷或甲苯；式(3)化合物、酰化剂和缚酸剂的摩尔比为1.00：(1.00～2.00)：
[0032](0.30～2.00)。
[0033]进一步地，在所述S3中，先将式(3)化合物溶于有机溶剂C中，加入缚酸剂，并在冰水浴条件下滴加上式(41)或(42)化合物，室温反应10～12h，萃取分液，水洗有机相，干燥，过滤，浓缩滤液，硅胶柱层析纯化，得到式(4)化合物。
[0034]或者，在所述S3中，先将式(3)化合物溶于有机溶剂C中，加入上式(43)化合物，加热回流2.5～3.5h，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到中间体；再将中间体溶于上式(44)化合物中，加入缚酸剂，室温反应10～12h，浓缩，硅胶柱层析纯化，得到式(4)化合物。
[0035]综上所述，本专利技术的有益技术效果为：通过三到四步反应即可完成苯并噻吩环两侧的取代，其反应步骤简单，达到了制本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法的路线如下，所述制备方法包括以下步骤，S1在脱水剂中，上式(1)化合物和硝化剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(21)化合物；和/或，在有机溶剂A中，上式(21)化合物和包含R1基团的格式试剂进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(22)化合物；S2将上式(2)化合物在有机溶剂B中，于钯碳催化剂和还原剂作用下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(3)化合物；S3将上式(3)化合物、以及包含羰基和OR2基团的酰化剂在有机溶剂C中，于缚酸剂存在下进行反应，反应结束后经后处理，得到上式(4)化合物；其中，R1选自烷基；R2选自烷基或烷氧基；R1'选自H或R1；R3、R4和R5各自任意的选自H、卤素、烷基或卤代烷基。2.根据权利要求1所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，脱水剂为浓硫酸；硝化剂为硝酸钠；在脱水剂中，式(1)化合物的浓度为0.15～0.25mol/L，硝化剂的浓度为0.25～0.35mol/L。3.根据权利要求2所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，先将式(1)化合物溶于脱水剂中，在冰水浴条件下加入硝化剂，室温反应2.5～3.5h，再将反应液缓慢倒入冰水混合物中，过滤，洗涤滤渣，烘干滤渣，得到式(21)化合物。4.根据权利要求1所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，有机溶剂A为四氢呋喃；格式试剂为R1MgX试剂，X为卤素；在有机溶剂A中，式(21)化合物和格式试剂的摩尔比为1.00：(1.60～2.00)。5.根据权利要求4所述的一种吲哚类钾离子通道激动剂的制备方法，其特征在于：在所述S1中，先将式(21)化合物溶于有机溶剂A中，在冰水浴条件下加入格...

【专利技术属性】
技术研发人员：王健，邵黎明，
申请(专利权)人：台州学院，
类型：发明
国别省市：