双二氮杂双环化合物或其盐的结晶形式或无定形形式制造技术

技术编号:31978259 阅读:31 留言:0更新日期:2022-01-20 01:31
本发明专利技术提供了用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物或其盐的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。本申请涉及的结晶形式或无定形形式为将来药物的开发与利用提供了重要参考价值。来药物的开发与利用提供了重要参考价值。

【技术实现步骤摘要】
双二氮杂双环化合物或其盐的结晶形式或无定形形式


[0001]本专利技术属于药物化学领域,特别涉及一种用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物或其盐的结晶形式或无定形形式,及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肝炎或肝部疾病通常是由肝炎病毒引发的疾病,肝炎病毒通常可分为甲、乙、丙、丁、戊及庚等类型,其中乙型肝炎病毒引发的是目前全世界分布的慢性疾病。如控制不当,其疾病发展后期会有相当大比例的乙型肝炎转化为肝癌。
[0003]根据2015年中国慢性乙肝(CHB)防治指南,慢性乙肝治疗的目标是最大限度地长期抑制HBV复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg阴转或伴有抗

HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变。而完全治愈是指机体除抗体外,消除HBV DNA,消除各种抗原,消除cccDNA。
[0004]目前,美国FDA批准用于治疗慢性乙肝感染的抗病毒药物有7种,包括普通和长效干扰素以及5种口服核苷(酸)类似物:拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和富马酸替诺福韦酯,其中恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯作为一线药物推荐为治疗首选。但临床上使用现有核苷(酸)类似物药物治疗5年,HBsAg转阴率不足5%;接受长效干扰素(PEG

IFN)治疗后取得应答者,长期随访过程中HBsAg转阴率亦不到10%。对于CHB患者,核苷(酸)类似物药物只能抑制核衣壳内病毒正反链的合成,在抗病毒治疗过程中,消失的主要是复制型DNA,对肝细胞核内的cccDNA及其转录表达的病毒抗原并无直接作用。另一类药物IFNα兼具免疫调节和直接抗病毒效应,可以诱导HBV感染的肝细胞内表达APOBEC3A,通过碱基编辑作用,促进cccDNA降解,发挥直接抗病毒作用。但HBV已经证实能拮抗IFNα信号通路,导致IFNα类药物治疗疗效不佳。因此,考虑到当前抗病毒药物的局限性,其他的治疗策略是目前清除慢性HBV感染研究的热点。相应地,本领域也存在着对于新型肝炎病毒治疗药物的迫切需求。
[0005]CN109467566A公开了用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物,并具体公开了代表性化合物:1,3

苯二[7

(3S,5S,9aR)
‑5‑
((S)
‑2‑
甲胺基

丙酰胺基)
‑3‑
二苯甲胺酰
‑4‑
氧代

3a,7

二氮杂

十氢环戊烷并环辛烯)]‑
磺酰胺(下称式1化合物),其结构式如下:
[0006][0007]然而,包括该专利申请在内的当前文献仅报道了该类化合物的结构以及药理活性,并未对其多晶型、无定形等结构形式多态性进行任何研究与报道。
[0008]固体物质由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响,致使分子晶格空间排列不同,形成两种或两种以上不同的晶体结构,这种现象被称为“多晶现象”(Polymorphism Phenomenon)或“同质异晶现象”。“多晶现象”在固体药物中广泛存在,同一药物的不同晶型之间理化性质可能存在差异,如外观、密度、硬度、熔点、溶解度、稳定性、溶出度、溶出速率、生物利用度等方面可能会有显著不同,此现象在口服固体制剂上表现得尤为明显。此外,多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的,同一药物的不同结晶形式在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能存在显著的差异,从而不同程度地影响药物的均一性、生物利用度、疗效和安全性等。
[0009]除了多晶型以外,一些固体化合物还可能存在无定形形式,无定形是指一些非完全晶体无定形区(非晶区)的结构或者一些无定形固体(非晶体)的构成方式。对于特定固体药物而言,其无定形形式的存在形态和数量同样是不可预期的,并同样可能对该药物的溶解度、熔点、密度、稳定性等产生显著影响。
[0010]因此,在新药研发过程中需要对药物化合物进行全面的结晶形式和无定形形式筛选,从多重因素进行考虑。特别地,对于上述用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的式1化合物而言,开发该化合物或其盐的可能具有药用价值的结晶形式或无定形形式,提高化合物的稳定性、溶解度、生物利用度等特性具有潜在的药用和临床价值。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供了用于治疗和/或预防与肝炎病毒相关的疾病或病症的双二氮杂双环化合物或其盐的结晶形式或无定形形式及其制备方法和应用。本专利技术的结晶形式或无定形形式对药物开发、制剂开发和生产具有十分重要的价值。
[0012]在以下描述中,阐述了某些具体细节以便提供对本专利技术各种实施方式的透彻理解。然而,本领域技术人员将理解,可以在没有这些细节的情况下实践本专利技术。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的,并且无意于将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本专利技术使用的标题仅是为了方便而提供的,不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。
[0013]此外,当提及例如XRPD图、TGA图、DSC图、mDSC图、离子色谱、液态核磁图等时,术语“基本上如...所示”是指不一定与本文描述的那些相同,但当由本领域普通技术人员考虑时,落入实验误差或偏差的限度内的图谱。
[0014]在一个方面中,本专利技术提供了以下式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式:
[0015][0016]所述化合物的化学名为1,3

苯二[7

(3S,5S,9aR)
‑5‑
((S)
‑2‑
甲胺基

丙酰胺基)

3

二苯甲胺酰
‑4‑
氧代

3a,7

二氮杂

十氢环戊烷并环辛烯)]‑
磺酰胺。
[0017]具体地,所述形式可为以下具体形式:
[0018]1)式1化合物结晶形式I
[0019]在一个实施方式中,所述形式为式1化合物(游离碱)结晶形式I,其特征在于其在以2θ角表示的X射线粉末衍射(XRPD)图中的以下位置处具有至少三个、至少四个、至少五个或至少六个特征峰:7.93
±
0.2
°
,9.60
±
0.2
°
,11.27
±
0.2
°
,15.73
±
0.2
°
,18.63
±
0.2
°
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.以下式1化合物或其盐的结晶形式或无定形形式:2.权利要求1所述的形式,其为式1化合物结晶形式I,其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰:7.93
±
0.2
°
,9.60
±
0.2
°
,11.27
±
0.2
°
,15.73
±
0.2
°
,18.63
±
0.2
°
和19.22
±
0.2
°
;任选地,其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处还具有一个或多个特征峰:11.92
±
0.2
°
,12.52
±
0.2
°
和16.72
±
0.2
°
。3.权利要求2所述的形式,其具有基本上如表1中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图1所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在130℃之前有1.6
±
0.2重量%的失重;2)在DSC图中,在峰温67.0
±
2.0℃和174.1
±
2.0℃处有2个吸热峰;3)基本上如图2所示的TGA图;和/或4)基本上如图3所示的DSC图。4.权利要求1所述的形式,其为式1化合物结晶形式II,其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰:5.80
±
0.2
°
和7.68
±
0.2
°
。5.权利要求4所述的形式,其具有基本上如表2中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图4所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在130℃之前有5.4
±
0.2重量%的失重;2)在DSC图中,在峰温69.5
±
2.0℃和150.7
±
2.0℃处有2个吸热峰;3)基本上如图5所示的TGA图;和/或4)基本上如图6所示的DSC图。6.权利要求1所述的形式,其为式1化合物结晶形式III,其特征在于其在以2θ角表示的XRPD图中的以下位置处具有特征峰:7.83
±
0.2
°
,9.78
±
0.2
°
,11.78
±
0.2
°
,19.32
±
0.2
°
和19.68
±
0.2
°
。7.权利要求6所述的形式,其具有基本上如表3中所示位置处的XRPD特征峰和/或基本上如图7所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在140℃之前有17.2
±
0.2重量%的失重;2)在DSC图中,在峰温90.7
±
2.0℃和172.6
±
2.0℃处有2个吸热峰;3)基本上如图8所示的TGA图;和/或4)基本上如图9所示的DSC图。8.权利要求1所述的形式,其为式1化合物一盐酸盐无定形形式IV,其特征在于其具有基本上如图10所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在150℃之前有7.9
±
0.2重量%的失重;2)在mDSC图中,在中间温度184.6
±
2.0℃处有1个玻璃化转变温度;3)基本上如图11所示的TGA图;和/或4)基本上如图12所示的mDSC图。
9.权利要求1所述的形式,其为式1化合物二盐酸盐无定形形式V,其特征在于其具有基本上如图13所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在150℃之前有6.6
±
0.2重量%的失重;2)在mDSC图中,在中间温度213.0
±
2.0℃处有1个玻璃化转变温度;3)基本上如图14所示的TGA图;和/或4)基本上如图15所示的mDSC图。10.权利要求1所述的形式,其为式1化合物硫酸盐无定形形式VI,其特征在于其具有基本上如图16所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在150℃之前有9.6
±
0.2重量%的失重;2)在mDSC图中,在中间温度207.2
±
2.0℃处有1个玻璃化转变温度;3)基本上如图17所示的TGA图;和/或4)基本上如图18所示的mDSC图。11.权利要求1所述的形式,其为式1化合物磷酸盐无定形形式VII,其特征在于其具有基本上如图19所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在150℃之前有4.5
±
0.2重量%的失重;2)在mDSC图中,在中间温度176.0
±
2.0℃处有1个玻璃化转变温度;3)基本上如图20所示的TGA图;和/或4)基本上如图21所示的mDSC图。12.权利要求1所述的形式,其为式1化合物甲磺酸盐无定形形式VIII,其特征在于其具有基本上如图22所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在150℃之前有5.2
±
0.2重量%的失重;2)在mDSC图中,在中间温度172.7
±
2.0℃处有1个玻璃化转变温度;3)基本上如图23所示的TGA图;和/或4)基本上如图24所示的mDSC图。13.权利要求1所述的形式,其为式1化合物马来酸盐无定形形式IX,其特征在于其具有基本上如图25所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在150℃之前有3.7
±
0.2重量%的失重;2)在mDSC图中,在中间温度163.6
±
2.0℃处有1个玻璃化转变温度;3)基本上如图26所示的TGA图;和/或4)基本上如图27所示的mDSC图。14.权利要求1所述的形式,其为式1化合物酒石酸盐无定形形式X,其特征在于其具有基本上如图28所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在150℃之前有8.3
±
0.2重量%的失重;2)在mDSC图中,在中间温度163.9
±
2.0℃处有1个玻璃化转变温度;3)基本上如图29所示的TGA图;和/或4)基本上如图30所示的mDSC图。15.权利要求1所述的形式,其为式1化合物苯甲酸盐无定形形式XI,其特征在于其具有基本上如图31所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在150℃之前有9.1
±
0.2重量%的失重;
2)在mDSC图中,在中间温度143.8
±
2.0℃处有1个玻璃化转变温度;3)基本上如图32所示的TGA图;和/或4)基本上如图33所示的mDSC图。16.权利要求1所述的形式,其为式1化合物琥珀酸盐无定形形式XII,其特征在于其具有基本上如图34所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在150℃之前有3.5
±
0.2重量%的失重;2)在mDSC图中,在中间温度138.9
±
2.0℃处有1个玻璃化转变温度;3)基本上如图35所示的TGA图;和/或4)基本上如图36所示的mDSC图。17.权利要求1所述的形式,其为式1化合物醋酸盐无定形形式XIII,其特征在于其具有基本上如图37所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在150℃之前有8.0
±
0.2重量%的失重;2)在mDSC图中,在中间温度137.9
±
2.0℃处有1个玻璃化转变温度;3)基本上如图38所示的TGA图;和/或4)基本上如图39所示的mDSC图。18.权利要求1所述的形式,其为式1化合物无定形形式XIV,其特征在于其具有基本上如图40所示的XRPD图,并任选地具有以下特征:1)在TGA图中,在...

【专利技术属性】
技术研发人员:温剑锋林艳琼吴天助蔡民民李宗斌李卫东
申请(专利权)人:亚盛医药集团香港有限公司
类型:发明
国别省市:

网友询问留言 已有0条评论
  • 还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。

1