一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法技术

本发明专利技术涉及多肽合成领域，特别涉及一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，本发明专利技术采用Bpoc

【技术实现步骤摘要】
一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及多肽合成领域，特别涉及一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的制备方法。
技术背景
[0002]Waglerin
‑
1是Temple Viper毒蛇的毒液，已被证明可抑制乙酰胆碱与乙酰胆碱受体(位于神经肌肉连接处)的结合，从而抑制肌肉运动。2006年，帝斯曼（DSM）全资子公司彭特法姆（pentapharm）从研发的类蛇毒肽产品以SYN
‑
AKE命名上市。类蛇毒肽，是一种合成三肽，因模拟蛇毒Waglerin
‑
1的作用机理而得名。该三肽可拮抗性的与乙酰胆碱受体结合，局部阻断神经传递肌肉收缩信息，使脸部肌肉放松，以达到抚纹祛皱的目的。该类蛇毒三肽的化学名称为：二肽二氨基丁酰苄基酰胺二乙酸盐，是一种模拟蛇毒毒素Waglerin 1活性的化学合成三肽，其结构为H
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab
‑
NHBzl
·
2AcOH,CAS号：823202
‑
99
‑
9，分子式：C
19
H
29
N5O3，分子量：495.51。
[0003]类蛇毒三肽，作为当前应用较广的祛皱明星功效活性成分，市场需求量逐年增加，现有工业上生产的方法采用Z
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β
‑
Ala
‑
OH、H
‑
Pro
‑
OH、H
‑
Dab(Z)
‑
OH和苄基胺为原料合成，合成过程中用到10%钯
‑
碳的作为催化剂脱保护基Z,合成成本较高，而且对生产条件要求苛刻，存在不安全因素。为解决类蛇毒三肽工业大规模生产中存在的难题，本申请的技术方案选择Bpoc
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β
‑
Ala
‑
OH、H
‑
Pro
‑
OH、H
‑
Dab(Bpoc)
‑
OH和苄基胺为原料合成类蛇毒三肽，这样在合成过程中避开10%钯
‑
碳的使用，有利于工业规模化生产，同时也降低了生产成本，有利于类蛇毒三肽在化妆品行业中的推广应用。

技术实现思路

[0004]为解决合成过程中存在的以上问题，本专利技术提供了一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，具体技术方案如下： (a)采用Bpoc
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β
‑
Ala
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OSu和H
‑
Pro
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OH为原料,在碱性条件下合成Bpoc
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β
‑
Ala
‑
Pro
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OH，然后制备成Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OSu;(b)采用Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OSu和H
‑
Dab(Bpoc)
‑
OH为原料,在碱性条件下合成Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
OH;(c)采用Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
OH和苄基胺为原料，在偶联剂存在下反应得到Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
NHBzl;(d)Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
NHBzl脱掉侧链保护基团，经重结晶，真空干燥得到二肽二氨基丁酰苄基酰胺精肽。
[0005]优选的，步骤(a)中，制备Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OH的具体操作步骤为：取碱A溶解在溶剂B中，配成碱性溶液；在低温浴下将H
‑
Pro
‑
OH溶解于配置好的碱溶液中，且溶解后溶液仍显碱性；低温下向反应液中加入Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
OSu/溶剂C溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶，得到二肽Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OH。
[0006]优选的，步骤(a)中，制备Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OSu的具体操作步骤为：
将Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OH和HOSu溶解于溶剂C中，低温搅拌下加入DCC/溶剂C的溶液，TLC监测终点，经过滤、浓缩、析晶、重结晶得到Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OSu。
[0007]优选的，步骤(b)中，制备Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
OH的具体操作步骤为：取碱A溶解在溶剂B中，配成碱性溶液；在低温浴下将H
‑
Dab(Bpoc)
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OH溶解于配置好的碱溶液中，且溶解后溶液仍显碱性；低温下向反应液中加入Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OSu/溶剂C溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶，得到二肽Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
OH。
[0008]优选的，步骤(c)中，制备Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
NHBzl的具体操作步骤为：将苄基胺溶解在溶剂C中，低温浴下加入Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
OH/偶联剂/溶剂C的混合溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)采用Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
OSu和H
‑
Pro
‑
OH为原料,在碱性条件下合成Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OH，然后制备成Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OSu;(b)采用Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
OSu和H
‑
Dab(Bpoc)
‑
OH为原料,在碱性条件下合成Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
OH;(c)采用Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
OH和苄基胺为原料，在偶联剂存在下反应得到Bpoc
‑
β
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Ala
‑
Pro
‑
Dab(Bpoc)
‑
NHBzl;(d)Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
Pro
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Dab(Bpoc)
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NHBzl脱掉侧链保护基团，经重结晶，真空干燥得到二肽二氨基丁酰苄基酰胺精肽。2.根据权利要求1所述一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，制备Bpoc
‑
β
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Ala
‑
Pro
‑
OH的具体操作步骤为：取碱A溶解在溶剂B中，配成碱性溶液；在低温浴下将H
‑
Pro
‑
OH溶解于配置好的碱溶液中，且溶解后溶液仍显碱性；低温下向反应液中加入Bpoc
‑
β
‑
Ala
‑
OSu/溶剂C溶液，滴加完毕后，升温继续搅拌反应,经浓缩、调酸、析晶、重结晶，得到二肽Bpoc
‑
β
‑
Ala
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Pro
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OH。3.根据权利要求1所述一种二肽二氨基丁酰苄基酰胺的合成方法，其特征在于，所述步骤(a)中，制备Bpoc
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β
‑
Ala
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Pro
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OSu的具体操作步骤为：将Bpoc
‑
β
‑
Ala

【专利技术属性】
技术研发人员：殷世清，杜传强，郑冬雪，翟涛，刘焕赠，
申请(专利权)人：汉肽生物医药集团有限公司，
类型：发明
国别省市：